Биохимические аспекты биотрансформации лекарственных веществ презентация

План лекции:
Этапы биотрансформации лекарственных веществ;
Реакции 1 фазы химической модификации лекарственных веществ;
Характеристика микросомальной системы окисления. Функционирование цитохрома Р450
Вторая фаза биотрансформации лекарственных веществ;
Изменение свойств лекарств при биотрансформации;
Факторы, влияющие на превращение лекарств в организме.

Этапы биотрансформации лекарств в организме:
Всасывание;
Связывание с белками и транспорт кровью;
Взаимодействие с рецепторами;
Распределение в тканях;
Метаболизм;
Выведение из организма.

Всасывание лекарственных веществ
Этап зависит от физико-химических свойств лекарства
Гидрофобные (липофильные) соединения (простая диффузия)
Гидрофильные (липофобные) соединения (трансмембранный перенос с участием ферментов – транслоказ)
Крупные нерастворимые частицы (пиноцитоз)

Лекарственные вещества (по физико-химическим свойствам)
Легко проникают через мембраны простой диффузией по градиенту концентрации
Проникают через мембраны с помощью белков-переносчиков или сквозь белковые каналы.
АТФ

Транспорт лекарств по крови
Альбумин
Кислый α1-гликопротеин
В составе липопротеинов
Гидрофобные
молекулы
Гидрофильные
молекулы
Транспортируются
самостоятельно

Характеристика фаз биотрансформации лекарственных веществ
I фаза – фаза модификации
II фаза – фаза конъюгации
I фаза – фаза модификации
Процесс химической модификации исходной структуры лекарственного вещества, в результате которой в молекуле:
А) образуются функциональные группы;
Б) освобождаются свои функциональные группы, заблокированные в начальном состоянии.

Роль фазы модификации:
А) повышение растворимости вещества в воде и ↓ токсичности;
Б) обеспечение возможности участия лекарственных веществ в реакциях II фазы биотрансформации.
I ФАЗА ХАРАКТЕРНА ДЛЯ ВСЕХ ЛИПОФИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Система микросомального окисления
Микросомальная система – это комплекс мембранных белков эндоплазматического ретикулума, образующих электронтранспортные цепи:
А). НАДФН-зависимая цепь микросомального окисления.
Б). НАДН-зависимая цепь микросомального окисления.

Функционирование НАДФН-зависимой цепи микросомального окисления
НАДФН2
НАДФ
ФАД
ФАДН2
2Н+; 2е-
ФМНН2
ФМН
2Н+; 2е-
Цитохром Р450 (Fe3+)
Цитохром Р450 (Fe2+)
е-
2Н+ ; е-
О2
2е-
О + 2е- + 2Н+ = Н2О
О + Л-Н = Л-ОН

Функционирование НАДН-зависимой цепи микросомального окисления
НАД
НАДН2
ФАДН2
ФАД
2Н+; 2е-
цитох b5 (Fe3+)
цитох b5 (Fe2+)
е-
Цитохром Р450 (Fe3+)
Цитохром Р450 (Fe2+)
е-
2Н+
О2
2 е-
О + 2е- + 2Н+ = Н2О
О + Л-Н = Л-ОН

В результате микросомального окисления:
1). Один атом кислорода восстанавливается до воды;
2). Второй атом кислорода внедряется в молекулу лекарственного вещества.

1). Л-Н + окисленная форма цитохрома Р450 (Fe3+) = комплекс Л-Н-цитохром Р450 (Fe3+)
2). Л-Н-цитохром Р450 (Fe3+) + е-, доставленный ФМНН2 = Л-Н-цитохром Р450 (Fe2+)
3). Л-Н-цитохром Р450 (Fe2+) + О2 = тройной комплекс
4). К тройному комплексу присоединяется второй электрон, доставленный цитохромом b5
5). Внутримолекулярные превращения тройного комплекса. Завершается его распадом с освобождением воды и гидроксилированного лекарственного вещества.
Стадии функционирования цитохрома Р450

Функционирование системы микросомального окисления
НАДФН2
ФАД
е-
Цитохром Р450 (Fe3+)
е-
е-
ФМН
НАДН2
ФАД
е-
е-
цитохром b5
е-
Л-Н
О2
Л-ОН
Н2О

Схема функционирования цитохрома Р450

барбитурат
гидроксибарбитурат
R-CH3
R-CH3
O=C
H
│
N
N
│
H
O
││
C
C
││
O
R-CH2-OH
R-CH3
O=C
H
│
N
N
│
H
O
││
C
C
││
O

Свойства системы микросомального окисления:
1). Широкая субстратная специфичность
Описано ≈ 150 вариантов гена цитохрома Р450 , кодирующих различные изоформы фермента. Каждая из изоформ имеет много гидрофобных субстратов (эндогенные и экзогенные).
2). Регулируемая активность

Активность микросомальных монооксигеназ не является строго постоянной и зависит от режима питания, возраста, пола, функционального состояния организма,
но наиболее выраженное действие на функционирование систем, участвующих в модификации лекарств оказывают химические вещества, подразделяющиеся на 2 группы: индукторы и ингибиторы микросомальных монооксигеназ.

Индукторы (вещества, вызывающие активацию микросомальных ферментов) подразделяются на:
индукторы широкого спектра действия (барбитураты, хлорированные углеводороды)
и индукторы узкого спектра действия (полициклические ароматические углеводороды).
В основе действия индукторов лежит активация регуляторных элементов ДНК (энхансеров) и последующее увеличение количества белка.

Выделяют 4 группы ингибиторов микросомальных монооксигеназ:
Обратимые ингибиторы прямого действия (фенолы, хиноны, оксигенированные стероиды);
Обратимые ингибиторы непрямого действия (производные бензола, ароматические амины). Промежуточные продукты их метаболизма образуют комплексы с цитохромом Р450.
Необратимые ингибиторы (производные олефинов, полигалогенизированные алканы), вызывающие разрушение цитохрома Р450.
Ингибиторы, ускоряющие распад или тормозящие синтез цитохрома Р450.

Характеристика II фазы биотрансформации лекарственных веществ
Фаза конъюгации - присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул, которые увеличивают гидрофильность и уменьшают токсичность лекарств.

Ферменты, функционирующие во второй фазе, относятся к классы трансфераз.
глюкуронилтрансферазы,
сульфотрансферазы,
метилтрансферазы,
ацетилтрансферазы,
глутатионтрансферазы,
глицилтрансфераза.

+ глицин
глицилтрансфераза
Конъюгация салициловой кислоты с глицином

Конъюгация салициловой кислоты с глюкуроновой кислотой
+ УДФ-ГК
- УДФ
УДФ-глюкуронил-трансфераза

Изменение свойств лекарств при биотрансформации
1. Инактивация лекарственного вещества
2. Повышение активности лекарственного вещества
3. Модификация основного эффекта
4. Образование токсичных продуктов

Инактивация лекарственного вещества (инактивация фенобарбитала, которая заключается в приобретении им гидрофильности, последующем связывании с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита - глюкуронида оксифенобарбитала);
повышение активности лекарства
(при деметелировании имипрамина - неактивного предшественника - происходит образование активного метаболита - дезметилимипрамина, обладающего антидпрессантным действием);

модификация основного эффекта (деметилирование кодеина с противокашлевым действием вызывает формирование морфина, оказывающего анальгезирующий эффект);
образование токсичных продуктов
(отщепление уксусной кислоты от фенацетина приводит к образованию парафенитидина, вызывающего формирование метгемоглобина и, соответственно, развитие гипоксии;
превращение парацетамола в бензохинонимин, может приводить к поражению клеток печени в результате связывания тиоловых остатков белков, интенсификации перекисного окисления липидов).

Выведение (элиминация)
Гидрофобные лекарственные вещества могут задерживаться в тканях, связываясь с белками и липидами мембран, но приобретая гидрофильные свойства, они легче выводятся из организма.
Гидрофильные вещества элиминируются в составе различных секретов.

Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственного вещества
Генетические факторы
Возраст
Заболевания печени
Прием лекарственных препаратов
Пол
Режим питания
Внешние факторы

Генетические факторы
Индивидуальные различия в превращении лекарств связывают с полиморфизмом генов ферментов биотрансформации.
Кроме того, отмечаются наследственные нарушения синтеза ферментов биотрансформации лекарственнных веществ
Пролонгирование действия миорелаксанта дитилина при дефекте синтеза фермента псевдохолинэстеразы, разрушающего ацетилхолин;
Развитие гипербилирубинемии при применении сульфаниламидных препаратов у пациентов с дефектом УДФ-глюкуронилтрансферазы).

Возраст
У новорожденных отмечается низкая, по сравнению со взрослыми, активность многих ферментов биотрансформации лекарств (цитохрома Р450, УДФ-глюкуронилтранферазы).
В детском возрасте повышена проницаемость гематоэнцефалического барьера, что проявляется большей чувствительностью к средствам, влияющим на центральную нервную систему.
В пожилом возрасте происходит снижение функциональной активности печени, что приводит к замедлению элиминации лекарственных веществ.

Заболевания печени
При патологии печени происходит снижение активности микросомальных ферментов, приводящее к замедлению инактивации лекарств,
увеличению продолжительности их действия
и частоты развития нежелательных эффектов.

Прием лекарственных препаратов
Прием препаратов, обладающих индуцирующим действием на микросомальные ферменты (барбитураты), приводит к более быстрой инактивации лекарств, уменьшению выраженности фармакологического эффекта.
Применение лекарственных средств, вызывающие ингибирование микросомальных ферментов (левомицетин, бутадион), ведет к замедлению инактивации лекарств, увеличению продолжительности их действия и частоты развития нежелательных эффектов

Половые различия биотранформации лекарств
связывают с различным действием половых гормонов на активность ферментных систем превращений лекарств.
Андрогены, являясь индукторами ферментов микросомальной системы, обеспечивают более быстрое, по сравнению с женщинами, превращение лекарств в мужском организме.
Отмечено, что эстрогены и прогестины могут угнетать гидроксилирование в микросомах и конъюгацию с глюкуроновой кислотой.

Режим питания
Голодание, недостаток белков в пищевом рационе приводит к снижению активности микросомальных ферментов, большей вероятности развития нежелательных эффектов лекарства.
Недостаток в пище витаминов (тиамина, рибофлавина) вызывает замедление гидроксилирования лекарственных веществ.

Внешние факторы
Увеличение продолжительности светового дня снижает активность ферментов микросом в печени.
В ночное время активность микросомальных ферментов, напротив, увеличивается.
Воздействие стрессовых факторов ведет к повышению выделения глюкокортикоидов, которые увеличивают активность ферментов биотрансформации лекарственных веществ.