Факторы естественного иммунитета презентация

Структура занятия
Клеточные факторы первой линии иммунной защиты.
Вовлечение и активация клеток-эффекторов естественного иммунитета.
Фагоцитоз.
Функционирование естественных киллеров.
Гуморальные факторы естественного иммунитета: система комплемента, медиаторы воспаления.

Основные понятия
Иммунитет (от лат. immunitas – освобождение, избавление от чего либо) - защита организма от генетически чужеродных веществ (антигенов) экзогенного или эндогенного происхождения с целью сохранения и поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, а также биологической (антигенной) индивидуальности и видовых различий

Основные понятия
Иммунология - наука, изучающая
механизмы и способы защиты организма от генетически чужеродного материала, направленные на сохранение и поддержание гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, а также биологической (антигенной) индивидуальности и видовых различий

Иммунитет
Врожденный иммунитет (естественный, наследственный, неспецифический, или неспецифическая резистентность):
неспецифические защитные факторы иммунной защиты (гуморальные и клеточные):
распознавание
уничтожение чужеродного агента
выведение из организма
не обладает иммунологической памятью на конкретный антиген

Иммунитет
Адаптивный иммунитет (приобретенный, специфический) - специфические факторы иммунной защиты:
распознавание конкретного антигена
развитие иммунного ответа
образование антител
образование клеток памяти
вторичный иммунный ответ

Факторы врожденного иммунитета
Механические и физиологические факторы защиты:
Кожа и слизистые оболочки
Сальные, потовые, слюнные, слизистые железы
Мерцательный эпителий
Слизь, слюна, слезы
Чихание, рвота
Выделение токсических продуктов с мочой и калом
Гуморальные
Клеточные

Неспецифические защитные механизмы барьерных тканей
Механическая защита
Секреция желез, выделение ферментов:
лизоцим
муциназа
Кислая среда физиологических секретов
Нормальная микробиота
Секреторный IgA

Гуморальные факторы врожденного иммунитета
Гидролитические ферменты (лизоцим, муциназа и др.)
Антимикробные пептиды (дефенсины и др.)
SIgA
ОФБ – острофазные белки
Комплемент
Интерферон
Медиаторы воспаления

Антимикробные пептиды
α- и β- дефенсины
кателицидины
гистатины /хемокин CCL28
образуются эпителием барьерных тканей и клетками крови (нейтрофилами)
Функции:
1. деполяризация мембран микробов и образование дефектов в мембранах
2. лизис бактерий, грибов, простейших и вирусов (антимикробное действие)
3. регуляция процессов воспаления
4. формирование адаптивного иммунного ответа

Секреторный IgA (SIgA)
SIgA:
- две молекулы IgA – вырабатываются плазматическими клетками подслизистого слоя
- J-цепь (соединяющая молекула)
- S-компонент - гликопротеин, синтезируется эпителиальными клетками слизистых оболочек

SIgA
Содержится в слюне, слезах, секретах желудка и кишечника, желчи, во влагалищном секрете и амниотической жидкости, грудном молоке и молозиве, в содержимом легких, бронхов, мочеполовых путей
Защитное действие SIgA
1. Неспецифические механизмы:
связывает микроорганизмы, предотвращает их адгезию
нейтрализует бактериальные токсины, вирусы, антигены
обеспечивает местную защиту слизистых
2. Участие в адаптивном (специфическом) иммунном ответе

Острофазные белки (ОФБ)
появляются в сыворотке крови через 18-24 часа после увеличения концентрации ИЛ1
синтезируются гепатоцитами, макрофагами
пентраксины: СРП, сывороточный амилоид А
транспортные белки: манносвязывающий протеин, гаптоглобин, церуллоплазмин, альбумин, трансферрин
протеазы: эластаза, трипсиноген, металлопротеиназы
ингибиторы протеаз: α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин
факторы коагуляции и фибринолиза
белки системы комплемента

Система комплемента
Комплекс растворимых белков с активностью протеаз, взаимно активирующихся в определенной последовательности по принципу биологического усиления
синтезируются гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами
находятся в крови (10% глобулиновой фракции) и биологических жидкостях
включают в себя более 30 компонентов
- термолабильные
- термостабильные

Система комплемента
пути активации:
классический
альтернативный
лектиновый
Компоненты, входящие в состав системы комплемента,
обозначают прописной буквой «С» с порядковыми номерами
от 1 до 9 (С1, С2 и т.д.)
Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщеплении
компонентов комплемента – порядковыми номерами с малыми буквами (С2а, С3b и т. д.)
Активированный фрагмент компонента комплемента, который потерял свою активность - к обозначению добавляется буква i (С3bi)

Пути активации комплемента
C3b, iC3b - опсонизирующее действие
С5а – хемоаттрактант
C3a, C5a - «анафилатоксины», вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов
С5-9 – комплекс мембранной атаки: внедряется в биологическую мембрану клетки и вызывает ее осмотический лизис
мембрано-атакующий комплекс
C4bC2aC3b

Лектиновый путь активации СК
Сывороточный МСЛ, связываясь с концевыми маннозными группами на поверхности бактерий, взаимодействует с двумя сериновыми протеазами МАSP-1 и МАSP-2, гомологичными по структуре C1r и C1s.
MASP1
MASP2
MASP1
MASP2
манноз-связывающий лектин

Биологические последствия активации СК
C3a, C5a - «анафилатоксины», вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов
С5а – хемоаттрактант
C3b, iC3b - опсонизирующее действие
С5-9 – комплекс мембранной атаки: внедряется в биологическую мембрану клетки и вызывает ее осмотический лизис

Комплекс мембранной атаки
Схема образования МАК и результат активации комплемента – формирование поры в фосфолипидном бислое микробной мембраны, приводящей к осмотическому лизису микробной клетки
Комплекс С5bС6С7С8С9, образующийся в результате активации
комплемента, называется мембранатакующим комплексом (МАК).

Биологические эффекты системы комплемента
разрушение (лизис) клеток
привлечение лейкоцитов в очаг инфекции или воспаления (хемотаксис)
облегчение фагоцитоза (опсонизация)
стимуляция воспаления и реакций гиперчувствительности (анафилатоксины)

Медиаторы воспаления
- эндогенные биологически активные вещества, образующиеся в очаге повреждения/воспаления
биогенные амины: гистамин, серотонин, норадреналин, адреналин
производные жирных кислот и липидов: лейкотриены, простагландины
кинины: брадикинин, лейкокинины
факторы свертывания крови: прокоагулянты, антикоагулянты, фибринолитики

Цитокины
Цитокины (от греч. cyto – клетка, kinos – движение) – белки, образуемые активированными клетками иммунной системы, реже – другими клетками (эпителием, фибробластами и др.), обеспечивающие рост и пролиферацию многих клеток, а также межклеточные взаимодействия и иммунорегуляцию.

Цитокины
интерфероны
интерлейкины
фактор некроза опухоли (ФНО)
колониестимулирующие факторы
факторы роста
нейропоэтины
хемокины

Интерфероны
Интерфероны – гликопротеины, вырабатываемые клетками врожденного иммунитета.
индукторами синтеза являются:
вирусная инфекция
бактерии
грибы
микоплазмы
др. микроорганизмы и их антигены

Интерфероны

Биологические эффекты
ИФН I типа
противовирусный
антипролиферативный (противоопухолевый)
антибактериальный
иммуномодулирующиий:
усиление Th1-зависимого клеточного иммунитета
усиление экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II
регуляция чувствительности к цитокинам
активация цитотоксических эффекторных клеток

Взаимодействие IFNα/β с другими цитокинами и их рецепторами

Клетки неспецифической защиты
1. Фагоцитирующие клетки: нейтрофильные гранулоциты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, эритроциты, базофилы, тучные клетки, клетки барьерных тканей
2. Антигенпредставляющие клетки: эндотелиоциты, эпидермоциты и эпителиоциты, дендритные клетки
3. Эозинофилы
4. Натуральные киллерные клетки
5. Тδγ-клетки
6. NK, NКТ и др.

Цитокины-стимуляторы миелопоэза
GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
IL-3 -полипоэтин
M-CSF - моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ИЛ-5

Фагоциты
Миелоидные клетки:
нейтрофилы (гранулоциты)
моноциты/тканевые макрофаги
некоторые дендритные клетки
происходят из клеток-предшественников крови под влиянием цитокинов:
Г-КСФ – дифференцировка в гранулоциты
ГМ-КСФ – дифференцировка в моноциты

Нейтрофилы
составляют 60-70% лейкоцитов крови
находятся в крови до 7 часов
Активирующие факторы:
фагоцитированные частицы или клетки
компоненты комплемента
иммунные комплексы
митогены
Основные функции:
хемотаксис
фагоцитоз
секреция ферментов, факторов бактерицидности и активных форм кислорода
продукция цитокинов

Мононуклеарные фагоциты
происходят из полипотентной стволовой клетки
моноциты 5-10% лейкоцитов крови
находятся в крови до 7 часов
Тканевые макрофаги:
плевральные, перитонеальные
звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки)
остеокласты костной ткани
синовиальные клетки
Совокупность тканевых макрофагов, объединенных общим происхождением, строением и функцией называется системой
мононуклеарных фагоцитов
длительность жизни тканевых макрофагов – 40-60 суток

Функции макрофагов
хемотаксис
фагоцитоз и киллинг
презентация антигена лимфоидным клеткам
секреторная функция
эффекторная и регуляторная функции
CD11

Секреторные продукты макрофагов
ферменты
нейтральные протеазы
кислые гидролазы
ингибиторы ферментов
биоактивные липиды
простагландины
лейкотриены
факторы хемотаксиса для лейкоцитов
компоненты комплемента

Секреторная функция макрофагов
ГМ-КСФ, ФНО
ИЛ-1
ИЛ-6
ИЛ-8,ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18
компоненты комплемента
ИФН-альфа

Функциональные различия нейтрофилов и моноцитов/макрофагов

Естественные киллеры
(NK-клетки)
субпопуляция лимфоцитов
морфологические признаки: крупные размеры и наличие гранул в цитоплазме – «большие гранулярные лимфоциты»
не имеют характерных для Т- и В-лимфоцитов поверхностных маркеров
не способны к фагоцитозу
нет специфического ответа на антиген

NK-клетки
( natural killer)
составляют около 10% лимфоцитов крови
СD56мало/CD16+ (периферическая кровь, красная пульпа селезенки)
CD56много/CD16- (печень, слизистая оболочка, децидуальная оболочка матки)
CD56 – молекула адгезии, типичный маркер NK-клетки
CD16 – рецептор для Fc-фрагмента IgG
клетки-мишени для NK
ядросодержащие клетки
опухолевые клетки
пораженные вирусом клетки
стареющие клетки
ткани трансплантата

Естественные киллеры
Функции:
лизис клеток, инфицированных внутриклеточными возбудителями
противовирусный, противопаразитарный, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет
осуществление контроля экспрессии молекул МНС1 (распознают клетки, у которых отсутствует экспрессия молекулы MHC)
«иммунный надзор»
антителозависимая цитотоксичность
эффекторная
регуляторная (продукция цитокинов)

Контроль экспрессии молекул МНС1

NK-клетки
несекреторный лизис:
секреторный лизис:
NK

Антителозависимая клеточная цитотоксичность
К-клетки несут рецептор к Fc-фрагменту IgG
клетки-мишени покрыты антителами класса IgG
взаимодействие Fc-рецептора с IgG – пусковой механизм цитолитического процесса
- «реакция трансплантат
против хозяина»
- аутоиммунные процессы
IgG на клетке-мишени
Fc-рецептор (CD16)
NK
апоптоз

Естественные киллеры
Секреторная функция:
IFNγ
TNFα
IL-1β
GM-CSF
TGFβ1.
Рецепторы NK:
IL-2
IFNα/β
TGFβ1
IFNγ
IL-4
IL-10
IL-12.

История открытия фагоцитоза
И. И. Мечников
(15.05.1845 – 15.07.1916)
1875 г. - открытие подвижных клеток, отвечающих за внутриклеточное пищеварение
1883 г. – основы фагоцитарной теории иммунитета
1908 г. - И. И. Мечникову присуждена международная Нобелевская премия.

Фагоцитоз
Поглощение гранулоцитами нейтрофилами, эозинофилами, базофилами) и моноцитами/макрофагами частиц диметром > 0,1 мкм, в т.ч. бактерий или крупных макромолекулярных комплексов.

Процесс фагоцитоза
распознавание «чужого»
хемотаксис
опсонизация (обволакивание иммуноглобулинами, комплементом, фибронектином и др.)
прикрепление (адгезия)
активация фагоцитирующей клетки
поглощение объекта
киллинг и переваривание

Распознавание «чужого» клетками врожденного иммунитета
PAMP (Pathogen-associated molecular patterns - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) - группы молекул, характерные для патогенов (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, паразиты), но отсутствующие в организме-хозяине

Рецепторный аппарат клеток врожденного иммунитета
PRR (pattern recognition receptors) - рецепторы для распознавания PAMP
малоспецифичны: один рецептор может распознавать несколько PAMP
представлены на дендритных клетках, моноцитах, макрофагах и др.
PRR имеют все многоклеточные организмы
Чарльз Джэнуэй (1943—2003).
предположил, что рецепторы будут распознавать какие-то химические структуры, характерные для целого класса патогенов.
Иначе просто не хватит генов!

TLR (toll-like receptor)
патоген
TLR
PAMP
PRR

TLR (toll-like receptor)
липопептид
липополисахарид
флагеллин
пептидо
гликан
липопептид
Структура TLR
внеклеточный домен
цитоплазматический
домен (TIR)

Хемоаттрактанты
продукты жизнедеятельности микроорганизмов
продукты распада клеток и повреждения тканей
цитокины
фрагменты системы комплемента
глобулины сыворотки крови
лимфокины

Опсонизация
Опсонины (от лат. opsonion – усиливающий)
белки
иммуноглобулины
белки острой фазы
фибронектин
компоненты комплемента
сурфактантные протеины легких

Опсонизация
Стафилококки, обработанные сывороткой крови, неспецифически адсорбируют белки сыворотки (иммуноглобулины, комплемент, альбумин и др.) в виде капсулоподобного покрова, условно названного иммуноглобулиновым покровом
(А. С. Быков, 1978)
S. aureus и Е. coli, обработанные нормальным иммуноглобулином: на S. aureus образуется иммуноглобулиновый покров (IgG)

Поглощение и переваривание
фагосома
фаголизосома
переваривание

Схема фагоцитоза

Механизмы фагоцитоза
кислородзависимый
система миелопероксидазы
развитие респираторного взрыва
образование токсичных антимикробных форм кислорода – перекись водорода, супероксиданион – О2, гидроксильные радикалы, атомарный хлор, синглетный кислород
кислороднезависимый
- протеиназы
- катионные белки (дефенсины)
- лизоцим
- лактоферрин

Дендритные клетки
открыты канадским учёным, Нобелевским лауреатом (2011) R. M. Steinman
миелоидные: кожа, слизистые оболочки дыхательных путей, кишечник, интерстициальная ткань
лимфоидные ДК (фолликулярные): кровь, лимфоузлы, вилочковая железа

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ ДК
Клетки Лангерганса (в эпидермисе, эпителии слизистых)
Интерстициальные ДК (под эпителием)
Плазмацитоидные (под эпителием)
Вуалевидные ДК (транспортная форма)
Интердигитативные ДК (в Т-зонах: паракортикальных областях лимфоузлов)
Фолликулярные ДК (в В-зонах: фолликулах лимфоузлов и МАЛТ)
Тимические ДК (в тимусе; близки к интердигитативным ДК)
Воспалительные ДК (в тканях, коже; близки к интерстициальным ДК)

Функции ДК
- зрелые ДК
- незрелые ДК
эндоцитоз
процессинг
представление антигенов лимфоцитам
продукция цитокинов