Общий путь катаболизма презентация

Углеводы, белки и жиры — основные компоненты пищи человека, являются многокомпонентными веществами и, прежде чем включиться в метаболизм, подвергаются гидролизу в желудочно-кишечном тракте. Продукты гидролиза, способные всасываться из кишечника в кровь, затем в ходе катаболизма в клетке полностью окисляются, освобождая энергию, используемую для синтеза АТФ.
Одной из основных характеристик процесса катаболизма является соединение метаболических путей в единый процесс, то есть образование в ходе катаболизма общих метаболитов, окисление которых до конечных продуктов осуществляется с использованием одних и тех же реакций, составляющих общий этап катаболизма. Таким образом, конечным этапом окисления практически всех веществ в организме, имеющих исходно разное строение, являются реакции общего пути катаболизма, изучение которого позволяет понять основные принципы организации процесса метаболизма в организме человека, в ходе которого субстраты полностью окисляются до СО2 и Н2О.

Основные этапы общего пути катаболизма
В процессе катаболизма можно выделить три основные его части (рис. 1):
1.Расщепление в пищеварительном тракте. Это гидролитические реакции, превращающие сложные пищевые вещества в относительно небольшое число простых метаболитов: глюкозу, аминокислоты, глицерол, жирные кислоты.
2.Специфические пути катаболизма. На этом этапе простые метаболиты подвергаются специфическим реакциям расщепления, в результате которых образуется либо пировиноградная кислота, либоацетил-КоА. Ацетил-КоА может образоваться из пирувата, а также из жирных кислот и аминокислот. В специфических путях катаболизма могут образоваться соединения, которые непосредственно включаются в цитратный цикл.

Рис. 1. Катаболизм основных пищевых веществ:
I — расщепление в пищеварительном тракте; II — специфичные пути катаболизма (1–5); III — общий путь катаболизма: 6 — окислительное декарбоксилирование пирувата; 7 — цитратный цикл; 8 — дыхательная цепь

Основные этапы общего пути катаболизма
3. Окислительное декарбоксилирование пирувата, цитратный цикл и дыхательная цепь завершают расщепление пищевых веществ до конечных продуктов — СО и Н2О.
Следовательно, начиная со стадии образования пирувата, происходит унификация путей катаболизма. Из большого числа исходных соединений образуется всего два — пируват и ацетил-КоА. Процесс, начинающийся с окисления пирувата, называется общим путем катаболизма. Именно в общем пути катаболизма образуется основное количество субстратов для реакций дегидрирования. Совместно с дыхательной цепью и окислительным фосфорилированием общий путь катаболизма является основным источником энергии в форме АТФ.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Суммарный результат многостадийной реакции выглядит следующим образом:
Реакцию катализируют три фермента, работающие в определенной последовательности и объединенные в пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК), в состав которого входит 5 коферментов.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Этот комплекс ферментов работает подобно конвейеру, в котором промежуточные продукты передаются от фермента к ферменту. Такой принцип повышает эффективность работы ферментов, так как снижает случайность в контакте реагирующих веществ. В табл. 1 и на рис. 2 приводятся названия ферментов (ПДК) и характеристика катализируемых реакций.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Таблица 1
Пируватдегидрогеназный комплекс млекопитающих

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Рис. 2. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Рис. 2. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Пируватдекарбоксилаза (Е1). В качестве кофермента в реакции участвует тиаминдифосфат (ТДФ) — производное витамина В1. Фермент катализирует отщепление карбоксильной группы в виде СО2 и присоединение ацетильного остатка к коферменту ТДФ.
Дигидролипоилтрансацетилаза (Е2) — второй фермент комплекса. Катализирует окисление гидроксиэтильной группы и перенос ацетильной группы на липоевую кислоту, а затем на HS-КоАс образованием ацетил-КоА.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Таким образом, в этой реакции участвуют два кофермента: липоевая кислота, прочно соединенная с ферментом, икофермент А, объединяющийся с ферментом в момент реакции. Водород остается связанным с липоевой кислотой, которая превращается в дигидролипоат.
Дигидролипоилдегидрогеназа (Е3) — FAD, содержащий флавопротеин, катализирует дегидрирование восстановленной формы липоевой кислоты и перенос водорода на FAD (прочно связанный с ферментом), а затем на свой второй кофермент NAD+, который включается в состав комплекса только во время реакции.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Е1 — пируватдекарбоксилаза катализирует декарбоксилирование пирувата и перенос С2-фрагментана ТДФ. Е2-трансацетилаза катализирует окисление гидроксиэтильной группы и перенос С2-фрагментана липоевую кислоту; ацетилированная трансацетилаза взаимодействует с HSKoA с образованием восстановленной формы липоевой кислоты и ацетил-КоА; Е3 — дигидролипоилдегидрогеназа — FAD-содержащий фермент окисляет дигидролипоат с образованием FADH2 в составе фермента, который затем регенерируется при участии NAD+. Липоевая кислота, связанная в молекуле фермента Е2 с остатками лизина, функционирует как «поворотный кронштейн», переносящий атомы водорода и ацетильные группы от одного фермента к другому.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Главные продукты реакций ПДК — это NADH + H+ иацетил-КоА. NADH + H+ далее окисляется в дыхательной цепи, где энергия используется на синтез 3 моль АТФ, а ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле. Пируватдекарбоксилазный комплекс находится на внутренней мембране митохондрий и соединен с ней со стороны матрикса.
На рис. 3, 4, 5 представлено строение коферментов ПДК.

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Рис. 3. Строение тиаминдифосфата

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Рис. 4. Строение липоильного остатка в составе дигидролипоилтрансацетилазы

Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты
Рис. 5. Строение HS-KoA

Цитратный цикл
Цитратный цикл (цикл Кребса, цикл трикарбоновых кислот) — это система реакций, приводящая к полному окислению двухуглеродного ацетильного остатка, который мог образоваться в различных метаболических путях. Цитратный цикл является общим конечным путем окисления белков, жиров и углеводов. Все реакции цитратного цикла, как и окислительного декарбоксилирования пирувата, локализованы в митохондриях. В ходе одного полного цикла происходит:
полное окисление ацетильного остатка до двух молекул СО2;
образование трех молекул восстановленного NADH + H+ и одной молекулы FADH2;
синтез одной молекулы ГТФ в результате субстратного фосфорилирования.
Реакции цитратного цикла, ферменты и их характеристика приведены на рис. 6.

Сопряжение общих путей катаболизма с дыхательной цепью
В общих путях катаболизма происходит пять реакций дегидрирования: одна на стадии окислительного декарбоксилирования пирувата и четыре в цитратном цикле. Все 10 атомов водорода переносятся на коферменты дегидрогеназ, которые, в свою очередь, окисляются в дыхательной цепи. Окисленные коферменты возвращаются в реакции общих путей катаболизма. Регенерация коферментов — это обязательное условие для протекания реакции дегидрирования. Таким образом, общий путь катаболизма и дыхательная цепь неразрывно связаны между собой и отдельно функционировать не могут.

Сопряжение общих путей катаболизма с дыхательной цепью
Рис. 6. Схема цитратного цикла:
I, III, IV — ферментативные комплексы в ЦПЭ; Q — кофермент Q; C — цитохром С

Значение общих путей катаболизма в энергетическом обмене
За один оборот цитратного цикла синтезируется 12 молекул АТФ (рис. 7.6). Девять из них образуются за счет энергии транспорта электронов в дыхательной цепи от трех молекул NADH + H+. Две молекулы АТФ синтезируются при окислении 1 молекулы FADH2, так как в дыхательной цепи в данном случае действуют только два пункта сопряжения ЦПЭ с окислительным фосфорилированием AДФ. Кроме того, в цитратном цикле происходит одна реакция субстратного фосфорилирования (реакция 5), дающая 1 моль ГТФ (АТФ). В общих путях катаболизма синтезируется 15 молекул АТФ. Три из них при окислительном декарбоксилировании пирувата и 12 — в цитратном цикле.

Регуляция общих путей катаболизма
Главным фактором, регулирующим скорость дыхания и фосфорилирования, является потребность организма в энергии. Синтез АТФ осуществляется в ЦПЭ, но основная масса восстановленных эквивалентов для дыхательной цепи поступает из общих путей катаболизма. Следовательно, регуляция общих путей катаболизма и дыхательной цепи тесно связана.
Для оценки энергетического состояния клетки используют величину энергетического заряда, отражающего соотношение концентрации ATФ к продуктам ее распада — AДФ и AMФ.
При увеличении энергетического заряда в клетке (в состоянии покоя) скорость реакций общих путей катаболизма снижается, а при уменьшении энергетического заряда — увеличивается. Это достигается за счет того, что ATФ действует как аллостерический ингибитор, а AДФ и AMФ – как аллостерические активаторы некоторых ферментов ОПК (рис. 7).

Рис. 7. Регуляция общего пути катаболизма.
Цитратный цикл регулируется по механизму отрицательной обратной связи с участием аллостерических ферментов. При уменьшении расхода АТФ активность дыхательной цепи снижается (дыхательный контроль), концентрация NADH в клетке повышается и приводит к снижению активности регуляторных ферментов. NADH ингибирует NAD-зависимые дегидрогеназы. Повышение концентрации цитрата, сукцинил-КоАиацетил-КоА также приводит к ингибированию регуляторных реакций, тогда как субстраты реакций — пируват и оксалоацетат активируют ферменты ОПК

Регуляция общих путей катаболизма
Другой механизм регуляции связан с необходимостью регенерации NAD+ в дыхательной цепи. При уменьшении расхода АТФ в клетке скорость дыхания митохондрий снижается (дыхательный контроль), уменьшается также скорость окисления NADH в дыхательной цепи и увеличивается концентрация NADH. В этом случае NADH ингибирует некоторые ферменты общих путей катаболизма, что приводит к замедлению реакций катаболизма и, следовательно, замедлению наработки восстановленных коферментов и уменьшению синтеза АТФ. При увеличении энергетических потребностей организма происходит все наоборот.
В регуляции скорости ОПК существенную роль играет концентрация субстратов (например, активатором пируватдегидрогеназного комплекса является пируват) и концентрация продуктов реакции, которые оказывают ингибирующее действие на активность некоторых ферментов. К тому же, регулирующим действием обладают ионы Са2+, что особенно важно для мышц, так как при мышечном сокращении происходит увеличение концентрации ионов Са2+, которые вместе с другими эффекторами быстро активируют ферменты ОПК и обеспечивают синтез АТФ для работы мышц.

Регуляция общих путей катаболизма
Регуляция ОПК осуществляется на уровне 4-хреакций, катализируемых:
ПДК;
цитратсинтазой;
изоцитратдегидрогеназой;
α-кетоглутаратдегидрогеназным комплексом.
Реакция, катализируемая ПДК, является ключевой реакцией, так как находится в центре пересечения метаболических путей и обеспечивает взаимосвязь таких процессов, как гликолиз, глюконеогенез, синтез и окисление жирных кислот. ПДК обеспечивает цитратный цикл субстратом — ацетил-КоА. Активность ПДК регулируется различными способами (рис. 8):
активацией субстратами;
ингибированием продуктами;
соотношением NAD+/NADH и АМФ/АТФ;
путем ковалентной модификации — фосфорилированием и дефосфорилированием.

Регуляция общих путей катаболизма
Рис. 8. Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса.
Пируватдегидрогеназный комплекс содержит две регуляторные субъединицы, проявляющие киназную и фосфатазную активность. Киназа фосфорилирует ПДК и переводит его в неактивную форму, фосфатоза отщепляет фосфорный остаток и переводит ПДК в активную форму. Киназа ПДК аллостерически активируется NADH и ацетил-КоА, но ингибируется АТФ и пируватом. При мышечной работе повышение концентрации Са2+ активирует фосфатазу ПДК, которая дефосфорилирует и активирует ПДК

Регуляция общих путей катаболизма
пируватдегидрогеназа

Амфиболическое значение общего пути катаболизма
Общий путь катаболизма выполняет как энергетическую, так и анаболическую функцию (рис. 9). Анаболическая функция ОПК проявляется в том, что ряд промежуточных продуктов используется для синтеза необходимых организму веществ. Так пируват, α-кетоглутарати оксалоацетат являются кетокислотами, которые путем трансаминирования могут превращаться в аланин, глутаминовую и аспарагиновую кислоты соответственно. Сукцинил-КоА используется для синтеза гема, а пируват и оксалоацетат могут включаться в процесс синтеза глюкозы.

Рис. 9. Амфиболическое значение общих путей катаболизма:
А — энергетическая роль ОПК;
Б — анаболическое значение ОПК

Амфиболическое значение общего пути катаболизма
выведение хотя бы одного метаболита цикла нарушает его работу, так как уменьшает регенерацию оксалоацетата. Для компенсации убыли метаболитов цикла в митохондриях происходит реакция карбоксилирования пирувата с образованием оксалоацетата. Таким образом, пируват включается в цитратный цикл двумя путями: окислительным декарбоксилированием с образованием ацетил-КоА и карбоксилированием с образованием оксалоацетата. Последнюю реакцию катализирует пируваткарбоксилаза
пируваткарбоксилаза
Пируват + СО2 + АТФ → Оксалоацетат + АДФ + Н3РО4.
Пируваткарбоксилаза содержится только в митохондриях. Фермент построен из четырех субъединиц, каждая из которых содержит прочно связанный ион Mn2+ и витамин биотин, выполняющий коферментную функцию. Биотин соединен с ферментом амидной связью через ε-аминогруппу остатка лизина (рис. 10).

Рис. 10. Строение биотина (А) и карбоксибиотина в составе фермента (Б)