Сигма рецепторы презентация

сигма – 1 опиоидный (нет) рецептор
В 1976 Martin WR для изучения эффектов σ(сигма), μ(мю), κ(каппа) – опиоидных рецепторов использовал SKF -10,047, морфин, кетоциклазоцин соответственно, считая их достаточно селективными лигандами, хоть и с перекрывающимися эффектами. За счет того, что эффекты препаратов были сняты антагонистом опиоидных рецепторов – налоксоном, автор делает вывод, что сигма рецептор является опиоидным.
Затем, сравнивая эффект SKF – 10,047 и апоморфина, обнаруживает схожесть эффектов, из чего делает вывод, что сигма рецептор вовлечен в дофаминергические механизмы.
В 1982 г Su определил сайт связывания SKF, налоксон с ним не связывался. По ошибке назвал его сигма-опиоидным, который по факту не является тем же сигма-опиоидным, описанный Martin в 1976
Психотомиметические эффекты SKF-10,047 не блокировались налтрексоном поэтому Su переименовал сигма-опиоидный в просто сигма, правда через пять лет, проведя другой эксперимент
Martin WR et.al The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther. 1976 Jun;197(3):517-32.

SKF – 10,047
Правило Беккета-Кейзи
Налоксон
Психотомиметический эффект опосредован NMDA, Kappa-opioid, sigma-1 рецепторами
НЕУДАЧНЫЙ ЛИГАНД

Sanju Narayanan et.al “Early development of sigma-receptor ligands” FUTURE MEDICINAL CHEMISTRY VOL. 3, NO. 1 Published Online:23 Dec 2010 https://doi.org/10.4155/fmc.10.279
ОЧЕНЬ НЕУДАЧНЫЙ ЛИГАНД

Избирательные лиганды?

В каких тканях локализуется?
Рецептор осуществляет важную роль в функционировании клеток различных тканей, ассоциированных с эндокринной, иммунной и нервной системами(большое внимание уделяется сетчатке).
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000147955-SIGMAR1/tissue

радиолиганд - [11C]SA4503
Картирование сигма-1 рецептора
Imaging of the Human Brain in Health and Disease редактор(ы): Philip Seeman, Bertha Madras Chapter Five - Brain Imaging of Sigma Receptors
Review "The cholinergic system, sigma-1 receptors and cognition" A. van Waarde et al

Смелый доброволец с селективным радиолигандом ?
Взято с сайта немецкого института - Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf
https://www.hzdr.de/db/Cms?pOid=34621&pNid=2594

Другой селективный радиолиганд - [18F]FTC-146
Важно отметить, что сигма-1 рецептор обильно экспрессируется не только в ЦНС, но и в других тканях
Взято с сайта Стендфорского института http://med.stanford.edu/chinlab/research/neuroreceptorimg.html

Где находятся?
Субклеточный уровень:
Эндоплазматический ретикулум
Мембрана эндоплазматического ретикулума, ассоциированная с митохондриями
Плазмалемма
Кариолемма
Межклеточный матрикс
Клеточный уровень:
1)Нейроны
2)Олигодендроциты
3)Микроглия
4)Астроциты
«биохимические маркеры»
MAM
BIP
Липидные рафты, обогащенные церамидом

Что делают в клетке? - модулируют
1) регулирует функцию инозитол – 3 – фосфатного рецептора, стабилизируя кальциевый сигналинг между ЭПР и митохондрией («сенсор нормального функционирования кальция») – гиперметаболизм клетки – нейропротекция, рост нейритов
2) мультифункциональный регулятор сигналинга
2.1) регуляция возбудимости плазматической мембраны (дополнительная непроводящая субъединица VDIC, LDIC) – механизмы сенсетизации, толерантности – боль, аддикция
2.2) модулятор межклеточного сигналинга (усиление глутаматергической, холинергической, серотонинергической, ослабление норадренергической, ГАМКергической) - аллостерическая модуляция GPCR – лечение психиатрической патологии
3) напрямую регулирует ветвление шипиков за счет прямого увеличения Rac-GTP
4) стероидный тонус (вероятно)
5) эндогенная нейропротективная система

Возбудимость определяется:
Внутренними факторами нейрона, такими как, потенциал-зависимые ионные каналы (VDIC) и
Синаптическими – лиганд-зависимые ионные каналы (LDIC)

Kourrich, Saïd et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease” Trends in neurosciences vol. 35,12 (2012): 762-71.
Потенциал-управляемые ионные каналы
В общем, в статье показано что:
Sig-1R модулирует Са2+ каналы прямым и непрямым способом, усиливает или ингибирует в зависимости от физиологического контекста, региона мозга и типа нейрона.
Если в отношении кальция эффект двунаправленный, то на сегодняшний день доказано, что Sig-1R обладает прямым ингибирующим действием на Na+ проводимость и доступность Na-канала, тем самым, снижая внутреннюю возбудимость нейрона
Sig-1R двунаправленно модулирует K+ токи, путем прямого протеин-протеинового взаимодействия и регуляция траффика субъединиц K-канала

Лиганд-управляемые ионные каналы
Sig-1R избирательно регулирует уровень AMPAR и NMDAR субъединиц (i.e., GluA2 and GluN2A) в регион-специфичной манере, а также регулирует уровень экспрессии мРНК и протеинов данных рецепторов
NMDA проводимость увеличивается либо через механизмы фосфорилирования (меньше данных) и/или через непрямую блокаду Ca2+ активируемых K+ каналов малой проводимости – блокирования НМДА шунта (больше данных)
Снижение пресинаптических GABAR-опосредованных токов
Review "The cholinergic system, sigma-1 receptors and cognition" A. van Waarde et al
Kourrich, Saïd et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease” Trends in neurosciences vol. 35,12 (2012): 762-71.

Нокаут по сигма-1 рецептору
Отсутствуют изменения в нейрональной возбудимости и глутаматергической функции, но существенно снижается магнитуда долговременной потенциации [1]
Snyder MA et.al. «Sigma receptor type 1 knockout mice show a mild deficit in plasticity but no significant change in synaptic transmission in the CA1 region of the hippocampus.» J Neurochem. 2016 doi: 10.1111/jnc.13695.
Di T et.al. «Hyperactivity of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Due to Dysfunction of the Hypothalamic Glucocorticoid Receptor in Sigma-1 Receptor Knockout Mice.» Front Mol Neurosci. 2017 doi: 10.3389/fnmol.2017.00287
Sabino, Valentina et al. “Sigma-1 receptor knockout mice display a depressive-like phenotype” Behavioural brain research vol. 198,2 (2008): 472-6.
Снижая плотность глюкокортикоидных рецепторов нарушает отрицательную обратную связь ГГН-оси, способствуя депрессивно-подобному поведению [2]
Нокауты показали более депрессивное поведение, в отличие от дикого типа, однако в тревожном поведении и локомоторной активности различий не обнаружено[3]

Нарушен нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа за счет снижения количества NMDA –рецепторов.[1]
Sha S et. Al «Sigma-1 receptor knockout impairs neurogenesis in dentate gyrus of adult hippocampus via down-regulation of NMDA receptors.» CNS Neurosci Ther. 2013 doi: 10.1111/cns.12129.
Sha S et.al «Sex-related neurogenesis decrease in hippocampal dentate gyrus with depressive-like behaviors in sigma-1 receptor knockout mice.» Eur Neuropsychopharmacol. 2015 doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.04.021.
Cendán CM et.al «Formalin-induced pain is reduced in sigma(1) receptor knockout mice.» Eur J Pharmacol. 2005 Mar 21;511(1):73-4.
Нокаут по сигма-1 рецептору
В последующих исследованиях было показано, что эти эффекты характерны преимущественно для нокаутов мужского пола. Эстрадиол ослаблял депрессивно-подобное поведение и взрослый нейрогенез через Src-киназу, т.е. сигма-1 выступает как синергист Src и способствует NMDA току через N2B субъеденицу. [2]
Снижение обоих фаз формалин-индуцированной боли ~ 55% ( по времени) [3]

Перспективы клинического применения?
Аддикция
Лечение боли
Нейродегенеративные заболевания (болезнь моторного нейрона(БАС), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона)
Другие психиатрические нозологии (депрессия, шизофрения, БАР)
Опухоли (больший интерес представляет сигма-2)

АДДИКЦИЯ

Kourrich, Saïd et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease” Trends in neurosciences vol. 35,12 (2012): 762-71.

БОЛЬ
Сами по себе не обладают анальгетической активностью – адъювантная терапия
Сигма-антагонизм демаскирует аналгетический эффект лоперамида!
Зависимость, толерантность – снижается, но
не модулируют центральные и переферически не-анальгетические эффекты
NMDA связан с MOR через histidine triad nucleotide-binding
protein 1 (HINT1). Опиоидный Агонизм – PKCy – фосфорилирование NR1 – диссоциация комплекса – повышение Ca2+ через NMDA – CaM- CaMKII – снижение активности MOR, повышение активности NMDA (сниженная отрицательная обратная связь) Антагонист сигма-1 рецептора усиливает сигналинг опиоидного рецептора и уменьшает сигналинг НМДА – «сигма-1 экран от киназ»
Снижают активацию астроцитов – снижают сенсетизацию
Паклитаксел-индуцированная нейропатия – предотвращена(животные)
Воспалительная боль
1 исследование безопасности (I фаза) сигма-антагониста(E-52862,) проходит II фазу
Abadias M, Escriche M, Vaqué A, Sust M, Encina G (2013). "Safety, tolerability and pharmacokinetics of single and multiple doses of a novel sigma-1 receptor antagonist in three randomized phase I studies”
Sylvia B. Smith , Tsung-Ping SuSigma Receptors: Their Role in Disease and as Therapeutic Targets

Sylvia B. Smith , Tsung-Ping Su «Sigma Receptors: Their Role in Disease and as Therapeutic Targets»
ТАБЛИЦЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ СИГМА-1 АНТАГОНИСТОВ
СЛЕВА ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ АЛЬГОЛОГИИ, СПРАВА ПСИХИАТРИИ

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Sig-1R – РЕГУЛЯТОР МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА
Защита от стресса ЭПР - signaling pathway Sig-1Rs, IP3R3s, and Ca2+
Регуляция входа последнего – ослабление связи Ca2+ сенсора STIM1 с Orai1
Weng, Tzu-Yu et al. “Roles of sigma-1 receptors on mitochondrial functions relevant to neurodegenerative diseases” Journal of biomedical science vol. 24,1 74. 16 Sep. 2017, doi:10.1186/s12929-017-0380-6

Регуляция дендритогенеза путем контроля редокс системы нейрона - ER-mitochondrion-TIAM1-Rac1 GTP signaling pathway
Усиливая миристинацию (присоединение миристиновой кислоты) p35 уменьшает доступность p25, который активирует Cdk5, который гиперфосфорилирует тау-протеин
Стабилизирует эндонуклеазу IRE1 , которая ап-регулирует шапероны, смягчающие стресс, вызванный активными формами кислорода
благодаря облегчению формирования комплекса эмерина с barrier-to-autointegration factor (BAF) и histone deacetylase (HDAC) с формированием комплекса со специфическим протеином 3 (Sp3),который подавляет экспрессию гена МАО-В ( выступает в качестве ядерного шаперона)
Предотвращает амнезию индуцированную скополамином (Альцгеймер) – повышает выброс ацетилхолина за счет мобилизации кальция IP3, K и Ca- вольтажзависимых ионных каналов
Ослабляет амнезию индуцированную НМДА-антагонистом ( негативные симптомы шизофрении) – усиливает LTP через Src-сигналинг-фосфорилирование тирозина NR2B, повышает траффинг NMDA к плазмалемме, регуляция SK-каналов
ПОДДЕРЖИВАЕТ ЦЕЛОСТНОСТЬ МИТОХОНДРИИ
УЛУЧШАЕТ ВЫЖИВАНИЕ КЛЕТКИ И ОТВЕТ НА СТРЕСС ЧЕРЕЗ МИТОХОНДРИИ
РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ АФК МИТОХОНДРИЯМИ
РЕГУЛЯЦИЯ АУТОФАГИИ ЧЕРЕЗ МИТОХОНДРИИ
РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ТРАНСПОРТА И СТЕРОИДОГЕНЕЗА ЧЕРЕЗ МИТОХОНДРИЮ
Weng, Tzu-Yu et al. “Roles of sigma-1 receptors on mitochondrial functions relevant to neurodegenerative diseases” Journal of biomedical science vol. 24,1 74. 16 Sep. 2017, doi:10.1186/s12929-017-0380-6
ПОЛЕЗНЫЕ СВОЙСТВА СИГМА-1

ПОЛЕЗНЫЕ СВОЙСТВА СИГМА-1
Нормализует микроглиальную реакцию
Усиливая энергетизм клетки, способствует нейропротекции и росту нейритов

ПСИХИАТРИЯ
Все больше данных свидетельствует о благоприятном
влиянии на когнитивные функции и антидепрессивном действии агонистов сигма1-рецепторов. Так, результаты последних исследований показывают возможность участия клеточного стресса или ЭПР-стресса в развитии аффективных расстройств.
Сигма-1-рецепторов модулирует/усиливает моноаминергической или глутаматергический сигнал. Таким образом, вещества, обладающие свойством агонистов как сигма1-рецепторов, так и рецепторов других систем оказывают антидепрессивное и антиамнестическое действие в
меньших дозах (флувоксамин).
Hashimoto K. «Activation of sigma-1 receptor chaperone in the treatment of neuropsychiatric diseases and its clinical implication.» J Pharmacol Sci. 2015 Jan;127(1):6-9. doi: 10.1016/j.jphs.2014.11.010. Epub 2014 Dec 4.

Клинические испытания с сигма лигандами ?
Адаптировано с :Clinical Trials with Sigma Ligands H.-P. Volz1 , K. D. Stoll Pharmacopsychiatry 2004; 37: 214-220 DOI: 10.1055/s-2004-832680

РЕЗЮМЕ

РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО СИГНАЛИНГА МЕЖДУ ЭПР И МИТОХОНДРИЕЙ
ДМТ вызывает диссоциацию сигма-1 рецептора от иммуноглобулин-связывающего белка (BiP), что позволяет сигме добраться до рецептора IP3 и стабилизировать его возле митохондрии.
За счет такого надругательства над конформацией, он начинает сливать кальций из ЭПР в митохондрию, где запускается цикл Кребса на полную мощность, чтобы запастись АТФ впрок.
При дальнейшем росте концентрации ДМТ, что бывает при экзогенном введении, сигма рецептор транслоцируется на плазмалемму, где блокирует почти все ионные каналы, экранируя клетку от нежелательных колебаний ионов, что дает возможность для выживания. Парадокс в том, что NMDA сигналинг увеличивается. Это может объяснить бурные когнитивные эффекты экзогенного приема.