Эндокринология. Акромегалия. (Лекция 7) презентация

Тема лекции: Акромегалия
Акромегалия – тяжелое заболевание гипоталамо-гипофизарной системы, обусловленный хронической гиперпродукцией гормона роста (СТГ) у лиц с завершенным физиологическим возрастом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов,
Заболевание характеризуется значительной инвалидизацией пациентов и сокращением продолжительности жизни, главными причинами которых являются осложнения, обусловленные длительной гиперсекрецией СТГ.
К ним относятся в первую очередь поражение сердечнососудистой патологии, органов дыхания, метаболические нарушения, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта.

Эпидемиология
Одним из первых в России в 2003 году был создан Московский регистр больных с акромегалией. На 2009г в Российском регистре состояло 1743 пациентов с акромегалией, большинство из них женщины 1248 (71,6%)
Истинную распространенность акромегалии установить достаточно сложно, так как данное заболевание – коварное, медленно «подкрадывающееся», и существует значительный промежуток между появлением первых симптомов акромегалии и установлением диагноза, который может составлять от 6,6 до 10,2 лет в среднем 8 лет.

Этиология и патогенез

Более чем в 95% случаев имеет место так называемая спорадическая акромегалия, обусловленная хронической избыточной секрецией гормона роста аденомой гипофиза без характерных черт генетического заболевания, ассоциированного с эндокринными опухолями.
Одной из возможных причин возникновения спорадической аденомы является гиперпродукция гипоталамического соматолиберина, индуцирующая гиперплазию и пролиферацию соматотрофов с последующим формированием аденомы.
В очень редких случаях акромегалия представлена в рамках наследственного или семейного заболевания, так называемая наследственная и семейная акромегалия.
Так же различают ятрогенную акромегалию, при применении гормона роста в дозировках превышающих терапевтические и синдром Мак-Кьюн – Олбрайт.
К активирующим клеточным мутациям относятся относится активация клеточных протоонкогенов. Протоонкоген – нормальный клеточный ген, вовлеченный в контроль клеточной пролиферации и дифференцировки, который в случае мутации активизируется и может приводить к опухолевой трансформации.

Классификация аденом гипофиза:
- соматотропиномы состоящие из густо-гранулированных СТГ секретирующих клеток
- соматотропиномы состоящие из редко – (слабо) – гранулированных СТГ секретирующих клеток
- соматопролактиномы
- маммосоматопролактиномы
- аденомы, состоящих из ацидофильных клеток стволовых клеток
- плюригормональные аденомы I и II типа
- атипичные аденомы
-гипофизарные карциномы
На основании особенностей расположения в гипофизе и характера распространения (классификация Hardy) выделяют следующие варианты аденом:
- 0 степень – полностью эндоселлярная аденома
- 1 степень – интраселлярная микроаденома с локальным разрушением турецкого седля
- 2 степень – макроаденома, послностью заполняющая полость турецкого седля
- 3 степень – макроаденома с локальной деструкцией дня турецкого седла и инвазией сфеноидального или кавернозного синуса
- 4 степень – макроаденома с тотальным разрушением турецкого седля и локальной инв

Объективные признаки:
укрупнение черт лица: дистема, прогнатизм
изменения на ЭКГ
отечность лица и рук
увеличение щитовидной железы
проксимальная миопатия
синдром карапального канала
гиперпролактинемия
повышенная влажность кожных покровов
гирсутизм
повышение АД
изменения со стороны кожи: себорея, акне, повышенная влажность,akantosis nigricans
деформация скелета, сустава
метаболические нарушения:
а) нарушение липидного обмена (гипертриглицеридемия)
б) нарушение углеводного обмена (сахарный диабет)
в) нарушение минерального обмена (нефролитиаз)
- надпочечниковая недостаточность.

Диагностика акромегалии:
- лабораторным стандартом диагностики акромегалии является оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), так как прием глюкозы (75г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимально определемого у 94% здоровых лиц, но не у больных акромегалией.
При проведении теста берут кровь натощак, а также через каждые 30 минут в течении 2 часов после приема глюкозы. При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если уровень СТГ не падает ниже 1нг/мл (2,7 мЕд/л), более того до 30% людей имеют пародаксальный подъем уровня СТГ.
У здоровых лиц, в течении ОГТТ уровень СТГ снижается ниже 0,2-0,1 нг/мл.
- определение в крови ИРФ-1, который отражает суточную продукцию СТГ.
При уровне СТГ более 20 нг/мл кривая содержания ИРФ 1 представлена в виде плато.
Концентрация ИРФ -1 зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Ложное снижение ИРФ возможно при недостаточном питании,голодании, тяжлых заболеваниях печени.

Критерии исключения акромегалии:
- случайный уровень СТГ менее 0,4 нг/мл
-нормальный уровень ИРФ-1
- минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл (2,7 мЕд/л)
-средний интегрированный уровень СТГ за сутки менее 2,5 нг/мл.
К методам визуализации аденомы гипофиза относятся:
-МРТ с контрастным усилением (данный метод не заменим при наличии аденомы гипофиза с кистозным компонентом, в сочетании с «пустым»турецким седлом, а также в случае микроаденомы.При наличии противопоказаний к проведению МРТ (присутствие металла в теле, клаустрофобия) применяется компьютерная томография с обязательным контрастным усилением.

Лечение акромегалии

Цель лечения:
достижение полной ремиссии заболевания с жестким гормональным контролем. Для этого требуется: нормализация уровня СТГ и ИРФ-1, что означает снижение уровня СТГ в ходе ОГТТ ниже 1 нг/мли нормализация уровня ИРФ-1 в соотвествии с возрастными и половыми нормами;
ликвидация источника избыточной продукции СТГ.Принвозможности полного удаления опухоли необходимо провести частичное ее удалении с последующей профилактикой рецидива.
Ликвидация основных клинических проявлений и осложнений заболевания.

Критерии ремиссии акромегалии:
полная ремиссия: отсутствие клинических признаков активности; СТГ базальный менее2,5 нг/мл; минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл;нормальный уровень ИРФ-1
неполная ремиссия: отсутствие клинических проявлений;минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ более 1 нг/мл или повышенный уровень ИРФ-1.

Хирургическое лечение акромегалии
Является методом терапии №1 для всех больных акромегалией.

Абсолютными показаниями к проведению оперативного вмешательства являются:
признаки компрессии перекреста зрительных нервов (хиазмального синдрома)
обширное кровоизлияние в аденому.

Абсолютными противопоказаниями к проведению оперативного вмешательства являются:
декомпенсация акромегалической кардиомиопатии с развитием нарушений сердечного ритма с высоким риском смерти, декомпенсированной сердечной недостаточности
высокий анестезиологический риск в виду развития у пациента тяжелых обструктивных заболеваний органов дыхания
неконтролируемый сахарный диабет
Относительными противопоказаниями являются:
категорический отказ пациента
наличие психических нарушений.

Хирургическое лечение имеет ряд преимуществ:
позволяет ликвидировать масс- эффекты развившиеся у пациента вследствие давление опухолевой массы, зрительные, различные неврологические нарушения, головные боли, которые часто являются основной жалобой.
усиливает эффект последующей дополнительной медикаментозной терапии аналогом соматостатина, назначаемой в случае неполного удаления опухоли в силу ее значительных размеров или особенностей расположения.

Послеоперационный мониторинг включает в себя:
определение СТГ базально и в ходе ОГТТ на 5-7 сутки
контроль ИРФ-1 черерз 2-3 месяца после оперативного вмешательства.
при проведении в предоперационном периоде терапию длительно действующими аналогами соматостатина то ИРФ-1 определяют черерз 4 месяца.
МРТ контроль через 6 месяцев после проведения оперативного вмешательства, далее по показаниям, в среднем 1 раз в в год.
если у пациента в ходе ОГТТ выявлен СТГ менее 1 нг/мл, а ИРФ-1 превышает возрастную норму, то необходимо назначить дополнительную терапию, однако у ряда пациентов отмечается нормальный уровень ИРФ-1,а показатели СТГ в ходе ОГТТ превышают незначительно норму, при остутсвии МРТ признаков остаточной аденоматозной ткани и клинических симптомов, рекомендовано активное наблюдение.

Медикаментозное лечение акромегалии
В настоящее время применяются три класса препаратов:
- аналоги соматостатина
- агонисты рецепторов дофамина
- антагонисты рецепторов СТГ

Аналоги соматостатина – препараты первой линии в качестве медикаментозной терапии акромегалии.
В России зарегистрированы следующие препараты из группы аналогов соматостатина:
Октреотид:
Короткого действия: Сандостатин (октреотид, оригинальный препарат, Novartis, Швейцария), Октреотид (Ф-Синтез, Россия); Октреотид (Фармсинтез, Россия), Октреотид (Компания Деко, Россия)
Пролонгированного действия: Сандостатин ЛАР® (октреотид, оригинальный препарат, Novartis, Швейцария); Октреотид-Лонг® (Ф-Синтез, Россия); Октреотид-Депо® (Фармсинтез, Россия)
Ланреотид:
Короткого действия: Соматулин (ланреотид, оригинальный препарат, Ipsen, Франция) терапия октреотидом короткого действия эффективна и может быть применена в случае необходимости проведения короткого курса лечения (в предоперационном периоде).

Пролонгированного действия: Соматулн Аутожель® (ланреотид, оригинальный препарат, Ipsen, Франция).
Способствуют уменьшению объема аденомы у 25-70% пациентов на 13-57 % от исходного объема опухоли с большей эффективностью в случае применения в качестве первичной терапии (de novo).
Для первичной медикаментозной терапии используются аналоги соматостатина длительного действия,если на фоне их применения возможно достижение клинико-гормонального контроля, а также отсутствие МРТ признаков роста аденомы.
Первичная медикаментозная терапия может быть проведена следующей категории больных:
лицам с отсутствием риска зрительных нарушений, вызванных аденомой
при наличии абсолютных противовпоказаний к хирургическому лечению
при катеорическом отказе от операции
в случае ожидаемого неудовлетворительного исхода операции
при необходимости гарантия сохрания всех функций гипофиза в случае планровании беременности.

Независимо от цели назначения первичноя диза Сандостатина ЛАР иктреотида-депо составляет 20 мг в/м 1 раз в 28 дней.
Начальная дозировка Ланреотида 30 мг в/м 1 раз в 14 дней. Контоль уровня СТГ. Контроль уровня СТГ ИРФ-1 должен проводится после 3й инъекции в случае терапии ланреатидом и через 3 месяца от начала терапии Сандостатином ЛАР. Снижение уровней СТГ и ИРФ-1 не менее чем на 30% от исходного является показателем целесообразности длительной терапии данными препаратами.

Лучевая терапия при акромегалии
Занимает 3-е место по значимости в терапии акромегалии,в виду существенных недостатков :
отсроченный лечебный эффект
развитие пангипопитуитаризма
поражение сосудов голоаного мозга
индукция злокачественных опухолей мозга

Показания к проведению лучевой терапии являются:
наличие аденоматозной ткани с гиперпродукцией СТГ и ИРФ-1
отсутствие гормонального контроля на фоне дополнительной медикаментозной терапии при наличии резистентности или серьезных противопоказаний к ее проведению
гистологические признаки «агрессивной»,склонной к прорастанию опухоли
Противопоказаниями к проведению лучевой терапии являются:
близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов
наличие»пустого»турецкого седла
После проведения лучевой терапии необходимо назначение медикаментозная терапия, каждые 6-12 мес рекомендуется отмена медикаментозной терапии с определением уровня СТГ в ходе ОГТТ и ИРФ -1, а также степени гипопитуитаризма с целью своевременной коррекции заместительной гормональной терапией.