Повреждение клетки: информационные аспекты презентация

2 механизма развития болезни
Повреждение исполнительного клеточного аппарата (ДНК, ядро, митохондрии и пр.)
Нарушение информационных процессов – сигнализация, рецепция, межклеточные взаимодействия

История изучения регуляции
Фон Берталанфи (1926) – организм –это совокупность элементов и связей между ними
Что же первично в повреждении – повреждение элементов или связей между ними?

Приоритет в нарушении регуляции
Гиппократ – гуморальная теория болезней (кровь, слизь, желчь, черная желчь)
Парацельс – Архей (центральный регулятор)
Теофиль Бордю (1775) – принцип универсальной нейрогуморальной регуляции
Рокитанский – гуморальная патология (19 в)
Горизонтов – концепция нервизма (1952)

Приоритет в нарушении регуляции
Г.Риккер и Г.Н Крыжановский – патология дисрегуляции, «безлокальные болезни»
Н. Винер – обмен информацией безотносительно к конкретному пути ее передачи и материальному носителю (медицинская кибернетика)

«Многие проблемы, вовлеченные в работу гомеостатических механизмов относятся к коммуникации, обмену информацией между рецепторами, интегративными центрами и эффекторными органами.»
Р. Перес-Томайо (1961)

Клеточная теория Р. Вирхова
«приоритет повреждения элементов над расстройством связей»
«клетка – осязаемый субстрат патологии»

3 принципа клеточной патологии
Гетерохрония – нарушение функции во времени (не в то время)
Гетеротопия – выполнение функции не в том месте
Гетерометрия – нарушение выполняемой пропорции функции

Ятромеханика и ятрофизика
Первоэлементы организма – атомы, молекулы, химические реакции
Болезнь всегда локальна и связана с конкретным органом или тканью (Ж. Ламетри Г. Шталь)

Уровни нарушения регуляции
1 – пререцепторный уровень
2 – рецепторный уровень
3 – пострецепторный уровень

Пререцепторный уровень нарушения регуляции

Информационные сигналы
Гормоны
Медиаторы
Антитела
Субстраты (антигены)
Ионы

Информационные нарушения
Избыток сигнала
Дефицит сигнала
Мимикрия – ошибка сигнала

Примеры информационных нарушений

Избыток сигнала
Гормон – гипертиреоз, гигантизм
Нейромедиатор – ацетилхолин (отравление цикутой)
Антитело – аутоантитела
Субстат – ожирение, гипероксия
Ион - гиперкалиемия

Дефицит сигнала
Гормон – диабет 1 типа, гипотиреоз
Нейромедиатор – дофамин (болезнь Паркинсона)
Антитело – иммунодефицит (болезнь Брутона)
Субстрат – квашиоркор, гипогликемия
Ион – гипокальциемия, рахит

Мимикрия сигнала
Гормон – диффузный токсический зоб
Нейромедиатор – миастения (блокада АТ ацетилхолиновых рецепторов)
Антитело – антитела к стрептококку и базальным мембранам клубочков почек (ГН)
Субстат – цитостатики – антиметаболиты (6-меркаптопурин)
Ион – отравление тетраэтиламмонием (имитаци ионов калия)

Домашнее задание: заполнить таблицу

Рецепторный уровень нарушения регуляции
Отсутствие или дефицит рецепторов – дефицит рецепторов АПО В (наследственная гиперхолестеринемия)
Избыточная активность рецепторов (гибель нейронов при инсульте при избыточной стимуляцией рецепторов глутаминовой кислотой)
Блокада рецепторов – экранирующие антитела при опухолях

Домашнее задание: заполнить таблицу

Пострецепторный уровень нарушения регуляции
Генетические программы, определяющие диапазон и характер реагирования, находятся в ядре (геном) и цитоплазме (плазмон)
Гормон, взаимодействуя с рецептором, запускает каскадный механизм активации вторичных посредников - мессенджеров

1 система - G-белки
Гуанозинтрифосфатсвязывающие белки G-белки
Пока рецептор не занят, G-белок соединен с остатком ГДФ и представляет из себя тример из альфа и бета-гамма субъединиц
После связывания сигнальной молекулы с рецептором, ГДФ диссоциирует и замещается на ГТФ
G-белок отсоединяется от рецептора, α –субъединица отщепляется от βу-субъединицы

1 система - G-белки
α -ГТФ-комплекс и свободная βу-субъединица активируют (или инактивируют) различные внутриклеточные посредники
Под влиянием ГТФ-азной активности α-субъединицы ГТФ расщепляется
Комплекс ГТФ- α инактивируется и реассоциирует с βу-субъединицей тримера

G-белки усиливают активность аденилатциклаз
Образуется цАМФ, которая может открывать ионные каналы, а также запускает путем диссоциации каталитисескую субъединицу протеинканазы А
Протеинкиназа А расщепляет АТФ и фосфорилирует по остаткам серина и треонина белки (активация или ингибирование)

Фосфопротеинфосфатазы нейтрализуют эффекты протеинкиназ
Циклонуклеотидфосфодиэстеразы разрушают цАМФ

Семейство α-субъединиц G-белков
Субъединица, активирующая аденилатциклазу -Gas
Субъединица, ингибирующая аденилатциклазу- Gai
Субъединица, опосредующая закрытие Са-каналов и ингибирующая метаболизм фосфоинозитола – Ga0
Субъединица, стимулирующая фосфодиэстеразу- Gat
Существует более 20 α-субъединиц, которые сгруппированы в 4 группы

Примеры G-белков и их физиологических эффектов

Примеры заболеваний, связанных с G-белками

2 кальций-кальмодулиновый комплекс
Кальций-кальмодулиновый комплекс выступает как антагонист аденилатциклаз
Регулирует через G-белки вход кальция в цитоплазму
Кальций через кальмодулин и тропонин С влияет на активность клеточных белков

3 Система инозитолтрифосфат
G-белки способны активировать семейство ферментов-инозитолтрифосфатаз (фосфолипаза С), что приводит к расщеплению фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ)
ИТФ вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму

3 Система инозитолтрифосфат
ДАГ действует как вторичный посредник в активации протеинкиназ С, повышает их чувствительность к кальцию
Протеинкиназы С фосфорилируют рад белков
ДАГ-липаза расщепляет ДАГ, терминирует передачу сигнала, при этом образуется арахидоновая кислота (также образуется под действием фосфолипазы А2 из мембран)

Примеры нарушения пострецепторной регуляции
Холера – при накоплении в клетках кишечного эпителия цАМФ начинается экскреция воды и электролитов в просвет кишечника
Токсин бациллы сибирской язвы действует как кальмодулинзависимая аденилатциклаза, что приводит к развитию отека кожи и диареи

Домашнее задание: заполнить таблицу

Регуляция экспрессии генов
Каждая клетка имеет одинаковый набор генов (около 30 тысяч)
Широкое разнообразие фенотипов клеток обусловлено различной комбинацией экспрессируемых генов в различных типах клеток
Процессы репрессии и активации генов продолжаются в течение всей жизни дифференцированной клетки
Многие гены необратимо выключаются, трансляция других генов держится на постоянном уровне (конструктивная экспрессия)

Регуляция экспрессии генов
Активность многих генов может быстро меняться под действием специальных регуляторов – стероиды, факторы роста, нейромедиаторы; они передают сигналы внутрь клетки от рецептора, которые контролируют активность регуляторных белков, действующих на ДНК

Регуляторная область ДНК
В транскрибируемой матрице ДНК выделяют 2 главные области – кодирующую и регуляторную
мРНК транскрибируется с ДНК (кодирующей белок) с помощью фермента РНК-полимеразы
Регуляторная область гена обычно находится перед началом кодирующей области (энхансеры генов тяжелых цепей иммуноглобулинов находятся в интроне)
Регуляторные элементы ДНК, располагающиеся рядом с кодирующей областью, называются cis –регуляторными элементами (trans-регуляторы могут находиться на другой хромосоме)

Регуляторная область ДНК
Промотор примыкает к точке начала транскрипции и содержит участок около 8 пар оснований, включает адениновые и тимидиновые нуклеотиды (ТАТА-блок, блок Хогнесса, который окружен участками, богатыми гуанином и цитозином)
ТАТА-блок и соседние элементы ДНК-промотора указывают РНК-полимеразе II точку, с которой должна начаться транскрипция мРНК

Регуляторная область ДНК
К ТАТА-блоку прикреплен комплекс белков, называемых ТАТА-блок-связывающими белками; полагают, что эти белки взаимодействуют непосредственно с РНК-полимеразой II, и их связывание направлено на область ДНК, прилежащую к точке начала транскрипции
Другие регуляторные элементы ДНК находятся рядом с ТАТА-блоком – это СААТ-блок и G-С-богатые участки, которые способствуют начальному связыванию полимеразы

Регуляторная область ДНК
Другие регуляторные зоны ДНК – энхансеры («усилители») – каждый отдельный элемент энхансера имеет длину около 7-20 пар оснований и служит местом прикрепления белков, которые контролируют возможность транскрипции гена с помощью РНК-полимеразы II
Последовательности энхансера или промотора ДНК, к которым прикрепляются регуляторные молекулы, называются респонсивными элементами (например, респонсивный элемент для цАМФ – АСGТСА)

Свяжется ли РНК-полимераза с геном, начнется ли транскрипция, сколько раз в единицу времени это произойдет, определяется регуляторами транскрипции, которые соединяются с различными участками промоторов и энхансеров
Факторы транскрипции, которые связываются с регуляторными областями генов, имеют 3 функциональных домена

Домены фактора транскрипции
1) ДНК-связывающий домен – содержит много щелочных аминокислотных остатков, позволяет белку распознавать и избирательно связываться со специфической последовательностью ДНК
2) активаторный домен, имеющий кислую реакцию, который позволяет белку контактировать и активировать основной транскрипционный механизм (ТАТА-блок-связывающие белки и РНК-полимераза II)
3) 1 или более лиганд-связывающих и фосфорилирующих доменов, которые требуются для активации факторов транскрипции

Факторы транскрипции
Ключевые регуляторы экспрессии гена
Выделяют 3 семейства факторов транскрипции
Белки «спираль-поворот-спираль»
Белки типа «цинковый палец»
Амфифильные спиральные белки

Белки «спираль-поворот-спираль»
Эта группа ДНК-связывающих белков представлена гомодимерами. Каждая субъединица белка содержит альфа-спираль, которая подходит к большой бороздке спирали ДНК – «узнающий домен»
Остальная часть белка выгибается из молекулы ДНК и обвивает ее, а 2-я альфа-спираль белка входит в большую бороздку на следующем витке ДНК
Когда такие белки соединяются с участком ДНК, они изменяют конформацию ДНК и делают ее более доступной для транскрипции (индуктор) или менее доступной (репрессор)

«цинковый палец»
Белки типа «цинковый палец» названы так потому, что они имеют участок приблизительно из 23 а/к, который содержит чередующиеся остатки цистина и гистидина и формирует пальцевидные выступы, чья структура поддерживается благодаря связанным ионам цинка.
Такие белки взаимодействуют с ДНК помощью петлевидных участков
Рецепторы глюкокортикоидов, эстрогенов, витамина А и прогестерона, гормонов щитовидной железы содержат по 2 цинковых пальца

Амфифильные спиральные белки
Включает 2 подгруппы – «спираль-петля-спираль» и белки типа «лейциновой молнии»
«лейциновые молнии» могут формировать либо гомодимеры, в которых обе субъединицы идентичны, либо гетеродимеры, в которых субъединицы не похожи друг на друга.
Образование гетеродимеров (комбинационный контроль) – важнейший механизм регуляции экспрессии генов

Уровень транскрипции генов – главный, но не единственный, фактор в регуляции жизнедеятельности клетки