Гипокалиемия. Клинические признаки и почечные симптомы презентация

ГИПОКАЛИЕМИЯ (< 3,5 мэкв/л)
чаще всего является отражением дефицита
калия в организме (до 1/3 – 1/2 калия тела)
клинические признаки возникают при потере 10 – 30% общего калия тела
потеря 300 мэкв калия клинических симптомов не вызывает
кома наступает при K+ < 0,9 мэкв/л

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГИПОКАЛИЕМИИ
Нервно-мышечные: (гиперполяризация мышечных клеток, уменьшение их возбудимости)
а) скелетная мускулатура – мышечная слабость, гипотония, парезы до степени мышечных параличей.
Внимание!! возможны рабдомиолиз, судороги, конвульсии, ++ с-мы Хвостека и Труссо (гипоСа-емия)
б) гладкие мышцы – атонические запоры, атония мочевых путей, парез желудка (“послеоперационный синдром”)
Общие симптомы – апатия, недомогание, раздражительность, сонливость, анорексия, извращения вкуса
Расстройства дыхания – гиповентиляция, прерывистое дыхание
Сердечно-сосудистые нарушения – аритмии, расширение границ сердца, тахикардия, снижение АД и сосудистого тонуса, снижение толерантности к сердечным гликозидам, редко некрозы миокарда
Раcстройства функции почек

ПОЧЕЧНЫЕ СИМПТОМЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
концентрирующей способности
(полиурия, полидипсия, никтурия)
реабсорбции бикарбоната
(поддержание метаболического алкалоза)
реабсорбции хлорида
(гипохлоремический алкалоз Дэрро)
продукции аммония
выделения Н+-ионов
задержка натрия (отеки), атония мочевых путей
гипокалиемическая нефропатия

ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГИПОКАЛИЕМИИ
(всегда имеются при K сыворотки < 3,1 – 2,7 мэкв/л)
I. Нарушения процесса реполяризации желудочков
– уплощение, уширение, инверсия зубца Т
– депрессия сегмента ST
(на 1 мм и более в 2 и более отведениях)
– увеличение амплитуды или появление зубца U,
слияние зубцов Т и U, двухфазность зубца U
– удлинение электрической систолы желудочков
(интервала QT)
II. Нарушения проводимости и различные аритмии
– увеличение амплитуды зубца Р, удлинение интервала PQ,
A-V блокады II и III степени
– предсердная и желудочковая экстрасистолы
– тахикардия
– эктопический ритм из атриовентрикулярного соединения
– суправентрикулярная тахикардия,
фибрилляция желудочков

Характерные ЭКГ–признаки гипокалиемии
А. K+ сыворотки 2,5 мэкв/л, выраженные зубцы U
Б. K+ сыворотки 1,6 мэкв/л, депрессия сегмента ST и волны Т, массивный зубец U
А
Б

Характерные ЭКГ–признаки гипокалиемии
Больная 17 лет, страдающая anorexia nervosa и принимавшая слабительные, госпитализирована из-за выраженной слабости – не могла встать с постели.
K сыворотки 1,8 мэкв/л.
ЭКГ: депрессия сегмента ST в отведениях V3–6, удлинение интервала QT.
Однако при повторной оценке интервал QТ был признан интервалом QU,
а волны Т на самом деле представляли собой гигантские волны U.

Строгого параллелизма между уровнем калия
в сыворотке и изменениями на ЭКГ нет.
Последние отражают концентрацию калия в миокарде
и изменения миокарда метаболического характера (двухфазный U, сливающийся с Т), степень которых
может быть различной при одном и том же уровне
калия в сыворотке.
Аритмии чаще развиваются при K+ сыворотки
< 2 мэкв/л. Из них жизненноопасные –
в основном на фоне сердечных гликозидов.
Сердечные гликозиды, как и гипокалиемия,
ведут к снижению сегмента ST.
При дифференцировании следует помнить: дигиталис укорачивает электрическую систолу желудочков (QT),
а гипокалиемия удлиняет.
Отдельные замечания к оценке
ЭКГ-изменений при гипокалиемии

A 42-year-old man was hospitalized because he had had confusion, weakness, and lethargy for approximately a week. Hypertension had recently been diagnosed, and the patient had begun therapy with a combination of amiloride and hydrochlorothiazide. His blood pressure was 170/100 mm Hg. An electrocardiogram showed sinus rhythm with prominent U waves (arrow) and a prolonged QT interval. The patient's serum sodium concentration was 118 mmol per liter, and his serum potassium concentration was 1.4 mmol per liter. Treatment with amiloride and hydrochlorothiazide was stopped. The patient received intravenous fluids, including supplemental potassium. Enalapril therapy was initiated for blood-pressure control. At discharge, his serum electrolyte levels and the electrocardiographic findings were normal.

Калий крови – 2,3 мэкв/л.
Уплощение зубца Т и развитие зубца U (стрелки), ассоциированные
с гипокалиемией. Зубец U особенно высок при депрессии линии ST
или инверсии зубца T. Когда зубец U больше зубца T, уровень калия обычно меньше 2,7 мэкв/л.

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ
Недостаточное поступление калия в организм
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне-
во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

Причины ложной гиперкалиемии
(псевдогиперкалиемии)
Острые лейкозы
При гематологических расстройствах, проявляющихся увеличением числа лейкоцитов или тромбоцитов в крови,
калий нужно определять не в сыворотке,
а в плазме крови (в ней он в норме ниже
на 0,5 мэкв/л).
Неправильный забор крови
Лабораторная ошибка
Причины гипокалиемии

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
Псевдогипокалиемия
НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ КАЛИЯ В ОРГАНИЗМ
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ КАЛИЯ
В ОРГАНИЗМ
Ограничение калия в пище
(или поступление, неадекватное потерям)
Парентеральное введение растворов,
не содержащих калий
Причины гипокалиемии

ЕСЛИ В ОРГАНИЗМ ПОСТУПАЕТ МАЛО КАЛИЯ…
здоровая почка резко уменьшает выделение
калия с мочой:
до 20 мэкв/сут в течение 4 – 7 дней
до 5 – 10 мэкв/л через 7 – 10 дней
гипокалиемия возникает только в случаях:
– значительного ограничения потребления калия
– или (что чаще ! ) при сочетании умеренного ограничения
с другими причинами гипокалиемии (напр., анорексия + злоупотребление слабительными, клизмами или диуретиками; наличие болезни почек и многое другое…)
!!! Самые частые причины гипокалиемии – комбинированные

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
Псевдогипокалиемия
Недостаточное поступление калия в организм
ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
– ПОЧЕЧНАЯ
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

КАК ДИАГНОСТИРОВАТЬ
ПОЧЕЧНУЮ ПОТЕРЮ КАЛИЯ?
K+ сыворотки < 3,5 мэкв/л
потеря K+ с мочой > 50 мэкв/сут
Внимание!! При этом больной не должен принимать диуретиков.

ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
С МОЧОЙ
Причины гипокалиемии
А. Избыточный уровень
минералокортикоидов в циркуляции
Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии
В. Полиурия
Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой
Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку

ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМ –
одна из основных причин
почечной утечки калия
Минералокортикоиды стимулируют реабсорбцию Na+ и секрецию K+ и Н+ вдоль дистального нефрона, особенно
при достаточном поступлении в него
Na+ и воды
Причины гипокалиемии

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА
I. ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(с низким уровнем активности ренина плазмы)
II. ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(с высоким уровнем ренина плазмы)
III. ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(клиническая картина первичного альдостеронизма при низком уровне альдостерона)
IV. СИНДРОМ (БОЛЕЗНЬ) ИЦЕНКО-КУШИНГА
V. АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ
VI. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ
Причины гипокалиемии

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА
I. ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(с низким уровнем активности ренина плазмы)
а) синдром Кона – первичный гиперальдостеронизм (альдостеронома)
– гиперплазия надпочечников
– синдромы Biglieri (1966) и Sutherland (1966)
б) синдром Кушинга
– болезнь Иценко-Кушинга,
– кортикостерома, – синдром эктопической продукции АКТГ
в) адреногенитальные синдромы – (дефицит 11- или 17 гидролазы)
Причины гипокалиемии

КЛИНИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМА - синдром КОНА
I. классический синдром Кона – альдостеронома
II. «идиопатический» альдостеронизм – гиперплазия клубочковой зоны надпочечников
III. альдостеронизм, подавляемый дексаметазоном
– синдром Biglieri (1966)
– синдром Sutherland (1966)
IV. аденокарцинома надпочечника
Причины гипокалиемии

Диагностика первичного гиперальдостеронизма
Сочетание артериальной гипертензии, гипокалиемии, высокого уровня альдостерона
в плазме при низкой активности ренина
(их соотношение = 65).
Каптоприловый тест:
после приема 25 мг каптоприла концентрация альдостерона в плазме через 2 часа не падает ниже 0,33 нмоль/л (120 нг/л)
(Сastro OL et al., Hypertension 2002;39:935-938.)

Распределение первичного альдостеронизма на отдельные клинические варианты
Ryoyu Takeda. Annual report of research committee of the Ministry of Health and Welfare, “Disorders of adrenal hormones”, 1985 (японские данные за 1982–1984 гг.). Частота первичного альдостеронизма
в Японии составляет 0,3% от больных, получающих антигипертензивную терапию.

Дифференциальная диагностика различных вариантов первичного альдостеронизма
Биохимические исследования, основанные на различии в стимулах секреции альдостерона
при опухоли и гиперплазии надпочечника
при альдостерономе секреция зависит от уровня АКТГ
при идиопатическом варианте – от ангиотензина II
Лучевые методы
КТ, венография, УЗИ, сцинтиграфия с I131альдостеролом
Функциональная диагностика
биохимические иследования
лучевые методы
проба с дексаметазоном

Jerome W. Conn
24.09.1907 – 11.06.1981

Больной 47 лет.
Полуторалетний анамнез артериальной гипертензии, не отвечающей на нифедипин + спиронолактон.
Обнаружена гипокалиемия. При КТ – образование надпочечника.
СИНДРОМ КОНА
Клинический случай

При микроскопии – альдостерон- секретирующая аденома надпочечника. небольшие эозинофильные laminated включения при ЭМ are whorls of эндоплазматический ретикулум и представляли собой спиронолактоновые тельца. Иммунохимически в них показано присутствие альдостерона. Эти тельца описывают в glomerulosa-type клетках коры надпочечника только у тех больных, которые принимали спиронолактон. Их присутствие не зависит от дозы или длительности приема. Они не всегда наблюдаются, если больной прекратил прием спиронолактона более чем за день до удаления опухоли.
СИНДРОМ КОНА
Клинический случай

Клинические проявления:
- артериальная гипертензия
объем-зависимая, Na-чувствительная
- метаболический алкалоз с гипокалиемией
- высокий уровень альдостерона
- эффективны тиазиды и спиронолактон
Биохимические маркеры синдрома:
- 18-гидрокси- и 18-оксикортизол
Патогенез: (Ulick, Rich, Lifton ... 1992)
образование химерного гена, состоящего из промоторной зоны CYP11B1 (11β-гидроксилаза)и структурной части CYP11B2 (альдостерон-синтетаза), расположенного между двумя нормальными (миотическое нарушение, неровный кроссинговер)
Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкортикоидами (Sutherland и соавт., 1966)

Клинические проявления: ?????
- артериальная гипертензия
объем-зависимая, Na-чувствительная
- метаболический алкалоз с гипокалиемией
- высокий уровень альдостерона
- эффективны тиазиды и спиронолактон
Биохимические маркеры синдрома:
- дефицит 17альфа-гидроксилазы
Патогенез: () ?????????????
образование химерного гена, состоящего
из промоторной зоны CYP11B1 (11β-гидроксилаза)
и структурной части CYP11B2 (альдостерон- синтетаза), расположенного между двумя нормальными (миотическое нарушение, неровный кроссинговер)
Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкортикоидами – синдром Биглиери
(Biglieri EG, et al: Mineralocorticoid activity in disease.
2nd Intern Congress Hormonal steroids, Milan, Italy May 23–28, 1966)

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА
II. ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(с высоким уровнем активности ренина плазмы)
1) злокачественная или вазоренальная гипертензия
2) двусторонняя фибромускулярная гиперплазия почечных артерий с пограничной артериальной гипертензией
3) ренин-продуцирующие опухоли почек (синдром Робертсона-Кихары), яичника и легких
4) некротизирующий васкулит
5) больные с отеками (сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром)
6) синдромы Бартера и Гительмана
7) тубулопатии с потерей магния или кальция
Причины гипокалиемии

Синдром Бартера

Frederic C. Bartter
(10.09.1914 – 05.05.1983)

Исторические аспекты
синдрома Бартера
В 1960–62 гг. был описан новый синдром
гипокалиемический алкалоз
нормальное или низкое АД
отсутствие отеков
гиперальдостеронизм
резистентность к ангиотензину
высокий уровень простагландинов в моче
активация симпатической нервной системы и калликреин-кининовой системы
гиперплазия ЮГА
P. Pronove, R. C. MacCardle, F.C. Bartter: Aldosteronism, hypokalemia, and a unique renal lesion in a five year old boy. Acta Endocrinologica. Supplement 6, Copenhagen, 1960, 51: 167-168.
F.C. Bartter, P. Pronove, J.R. Gill Jr, R.C. MacCardle: Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis: a new syndrome. American Journal of Medicine, New York, 1962, 33: 811-828.

Возможные причины синдрома Бартера, которые обсуждались в 60 – 70 гг.
гиперплазия ЮГА
нечувствительность к ангиотензину II
гиперпродукция простагландинов, калликреина
и кининов
гипокалиемический алкалоз
дефект транспорта Cl- в толстом восходящем колене петли Генле
отсутствие артериальной гипертензии исключало первичный избыток минералокортикоидов
большое выделение Cl- с мочой исключало вторичный гиперальдостеронизм вследствие внепочечной потери воды
Исторические аспекты
синдрома Бартера

Основа канальцевых расстройств при синдроме Бартера – нарушение транспорта NaCl в толстом восходящем колене петли Генле
(при синдроме Гительмана –
в раннем дистальном канальце)

ОСНОВНЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ
В ТОЛСТОМ КОЛЕНЕ ПЕТЛИ ГЕНЛЕ
ROMK
NKCC2
ClC-Kb/Ka
barttin
буметанид-
чувствительный
транспортер
здесь активно реабсорбируется ~ 25% Na

Основные транспортные процессы в толстом восходящем колене петли Генле
Электронейтральный совмещенный транспорт Na+K+2Cl- в апикальной мембране. Транспортер – NKCC2 (BSC1). Двигатель – низкая концентрация Na+ и Cl-
в клетке, генерируемая Na-K АТФазой и базолатеральным хлоридным каналом (ClC-Kb).
Калиевый интралюменальный АТФ-регулируемый
канал (ROMK), поставляющий калий для Na+K+2Cl- транспорта и формирующий положительный трансэпителиальный потенциал.
Специфичный для почки хлоридный канал
в базолатеральной мембране (ClC-Kb).
Са++ -чувствительный рецептор на базолатеральной мембране, который тормозит ROMK–калиевые каналы, что приводит к снижению реабсорбции ионов.

Транспортные процессы в толстом восходящем колене петли Генле
Капилляр
Каналец

Варианты синдрома Бартера
Нарушение транспорта Na в толстом восходящем
колене петли Генле
Мутация генов, кодирующих NKCC2 или ROMK
Мутация генов, кодирующих ClC-Ka и ClC-Kb –
соль-теряющая почка + глухота
(или дефект в их общей субъединице Barttin)
Клиника: гипохлоремический алкалоз, артериальная
гипотензия, высокий уровень ренина и
альдостерона со вторичной гипокалиемией
Нарушение транспорта Na в дистальном канальце
Отсутствие ClC-Kb или NCCT

Генетические варианты
синдрома Бартера
I тип. Мутантный апикальный нефункционирующий буметанид-чувствительный электронейтральный Na-K-2Cl переносчик NKCC2 (ген SLC12A1).
II тип. Мутантный апикальный АТФ-регулируемый калиевый канал ROMK (ген KCNJ1).
III тип. Почечно-специфичный базолатеральный хлоридный канал СlC-Kb (CLC-NKB).
IV тип. Дефект barttin-субъединицы хлоридного канала.
V тип. Гиперактивный Са-чувствительный рецептор CaSR на базолатеральной мембране.
VI тип – синдром Гительмана. Дефект электронейтрального тиазид-чувствительного совмещенного транспорта Na и Cl в дистальном извитом канальце (NCCT).

Синдром Бартера: мутация ROMK
Капилляр
Каналец

Синдром Бартера: мутация NKCC2
Капилляр
Каналец

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА БАРТЕРА

АНТЕНАТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ БАРТЕРА

Антенатальный синдром Бартера
Может быть диагностирован in utero:
необъяснимое многоводие между 24 и 36 неделями
нормальный Na, К и простагландины в амниотической жидкости при высоком уровне Cl
Характерны преждевременные роды
После родов:
гипостенурия, быстрая потеря веса, летаргия, эпизоды лихорадки, задержка развития
в 1 неделю – метаболический алкалоз, гипокалиемия;
в моче много Na, Cl и Са при нормальном выделении K+
через 1–3 недели выделение K+ с мочой превышает норму
высокий уровень простагландина Е2 в крови и моче
высокий уровень ренина и альдостерона

Патофизиология антенатального синдрома Бартера (1)
Причина – мутантный апикальный АТФ-регулируемый калиевый канал ROMK (ген KCNJ1 на 11q24-25 хромосоме). Генетически неоднороден, известно
11 вариантов мутаций.
Наследование аутосомно-рецессивное
Дефект К+ канала приводит к низкой концентрации К+
в просвете канальца, что снижает активность транспорта Na-K-2Cl, а также трансэпителиальный потенциал. В итоге:
снижается реабсорбция Na+, K+, Cl- и Са++
снижается реабсорбция воды в нисходящем колене петли Генле
в дистальный нефрон поступает большой объем жидкости с высоким содержанием Na+, K+, Cl- и Са++

Патофизиология антенатального синдрома Бартера (2)
Снижение реабсорбции Na в толстом колене петли Генле стимулирует синтез простагландина Е2, что усиливает первичный дефект транспорта хлорида:
стимуляция РАС – увеличение активности альдостерона
торможение ROMK канала – снижение реабсорбции Na
торможение реабсорбции воды в собирательных трубках вследствие вторичного эффекта АДГ – гипостенурия
Снижение внеклеточного объема активирует РАС. Альдостерон усиливает реабсорбцию Na в основных клетках дистального канальца и собирательных трубок, что приводит к утечке К.
Альдостерон стимулирует обмен Н+/К+ во вставочных клетках, что приводит к потере Н+ иона и метаболическому алкалозу.
Гиперкальциурия приводит к нефрокальцинозу
и снижению функции почек.

Лечение антенатального
синдрома Бартера
Заместительная терапия
после родов немедленное введение раствора NaCl
потеря воды – до 500 мл/кг/сут, Na – до 45 мэкв/кг/сут
замещение следует начинать через 2-3 недели
(до этого потери калия малы)
по окончании инфузионной терапии замещение продолжают
per os 15% KCl и NaCl 3-4 раза в день индивидуальными дозами
Лекарственная терапия
верошпирон – улучшает самочувствие, но усиливает кальциурию (нефрокальциноз, мочевые камни)
амилорид – опыта нет
индометацин – не исправляет первичный дефект, но:
уменьшает потерю солей и алкалоз, применяется не ранее 4-6 мес. (до этого опасен развитием некротического энтероколита)
доза 1,5 – 2,5 мг/кг/сут в 2 – 3 приема
малая доза 0,2 мг/кг/сут может быть эффективна на обмен Na и К, уменьшает диурез, но не снижает кальциурию
клинический эффект имеют и СОХ-2 ингибиторы

КЛАССИЧЕСКИЙ СИНДРОМ БАРТЕРА

Классический синдром Бартера
Клиническое начало в раннем возрасте
При отсутствии лечения возникает задержка развития и роста, однако в подростковом возрасте достигают нормального роста
Клинические проявления
полиурия, полидипсия, высокий солевой аппетит
тенденция к дегидратации
гипокалиемия, гипохлоремический метаболический алкалоз
Са мочи нормален или слегка повышен (нефрокальциноз отсутствует)
концентрационная способность почек изменена мало

Патофизиология классического
синдрома Бартера
Причина – дефект транспорта Cl- в мозговом слое толстого восходящего колена петли Генле
III тип. Мутантный неэффективный почечно-специфичный базолатеральный хлоридный канал СlC-Kb (CLC-NKB).
Ген расположен на хромосоме 1р36.
IV тип. Дефект barttin-субъединицы хлоридного канала.

Патофизиология классического синдрома Бартера: мутация хлоридного канала ClC-Kb
III тип.
Мутантный неэффективный почечно-специфичный базолатеральный хлоридный канал СlC-Kb (CLC-NKB).
Ген расположен на хромосоме 1р36.
IV тип.
Дефект barttin-субъединицы хлоридного канала. Сопровождается сенсоневральной глухотой.
Два основных варианта дефекта транспорта Cl-
в мозговом слое толстого восходящего колена петли Генле
при классическом варианте синдрома Барттера
Капилляр
Каналец

Лечение классического синдрома Бартера
Основная цель – коррекция гипокалиемии
и алкалоза
Назначение хлористого калия
доза индивидуальна
эффект снижается увеличением выделения с мочой
Индометацин – наилучший способ терапии
доза 2 – 5 мг/кг/сут
другие НПВС: аспирин 100 мг/кг/сут, ибупрофен 30 мг/кг/сут
Бета-блокаторы существенного эффекта не дают
Верошпирон и триамтерен
иАПФ – противоречивые данные

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА БАРТЕРА

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА БАРТЕРА

СИНДРОМ ГИТЕЛЬМАНА

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА ГИТЕЛЬМАНА
(семейная гипокалиемия-гипомагниемия)
Hillel J. Gitelman
американский терапевт
Синдром Гительмана – вариант синдрома Бартера, проявляемый гипокалиемией, гипомагнезиемией и гипокальциурией.

Синдром Гительмана
Hillel J. Gitelman – американский терапевт)
Вариант синдрома Бартера
Клиническое начало обычно после 20 лет
Клиника:
мышечная слабость, утомляемость, приступы судорог
метаболический алкалоз (НСО3 > 29 мэкв/л)
гипокалиемия (< 3,0 мэкв/л)
гипомагниемия (< 0,5 мэкв/л)
гипокальциурия (< 2 мг/кг/сут)
концентрационная способность почек уменьшена
тиазиды не увеличивают диурез
выделение простагландинов нормально

Транспортные процессы в раннем дистальном канальце
тиазиды
×
Каналец
Капилляр

Патофизиология синдрома Гительмана
Капилляр
Каналец

Патофизиология синдрома Гительмана
Основа синдрома – неэффективный электронейтральный тиазид-чувствительный транспортер Na и Cl (NCCT) в раннем дистальном канальце
Локус дефекта находится на хромосоме 16q13
Механизм передачи – аутосомно-рецессивный
Патогенез: в поздний дистальный каналец
и собирательные трубки поступает избыточное количество Na+ и Cl-, где происходят максимально возможные реабсорбция Na+
и секреция К+(в основных клетках) и секреция H+ (во вставочных клетках).
Механизмы гипокальциурии и гипомагниемии
не уточнены

Патофизиология синдрома Гительмана
Капилляр
Каналец

Лечение синдрома Гительмана
Заместительная терапия магнием в течение
всей жизни
MgCl2:
частично корригирует гипомагниемию
предотвращает тетанию
компенсирует потерю хлорида
корригирует КОС, РАС и выделение Са++
Иногда требуется коррекция гипокалиемии калиевыми солями и/или верошпироном
или амилоридом.

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА
III. ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
1) синдром Liddle (1963)
2) синдром New и Hoefnagl (1977-1978) – дексаметазон-подавляемый вариант
3) мутация 11β-гидроксистероиддегидрогеназы
3) лекарственный (корень солодки, кортикостероиды с минералокортикоидной активностью, пероральные противозачаточные средства)
Причины гипокалиемии

Grant W. Liddle
(1921 – 1989)
Liddle, G.W., T. Bledsoe, and W.S. Coppage.
A familial renal disorder simulating primary aldosteronism
but with negligible aldosterone secretion.
Trans. Assoc. Am. Phys. 1963; 76:199–213.
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(синдром Лидля)
Аутосомно-доминантное заболевание – редкая моногенная форма врожденной формы артериальной гипертензии, сопровождаемая дефектом дистального канальца с высокой реабсорбцией натрия и хлора, метаболическим алкалозом и гипокалиемией при одновременно нормальном или даже низком уровне ренина и альдостерона.
Эндокринолог, декан медицинского ф-та
в Vanderbilt, США

ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(синдром Лидля)
Больные, описанные Лиддлем, не отвечали на верошпирон, однако артериальное давле-ние снижалось приемом тиазидов и триамте-рена. Трансплантация почки, выполненная у одного из больных, излечила его – показала, что дефект заключается не в экстраренальной регуляции, а в самой почке.
Ген, ответственный за развитие синдрома, расположен на 16 хромосоме и кодирует β-субъединицу эпителиального Na канала (ENaC), амилорид- и триамтерен-чувствительного, что и объясняет эффект этих препаратов при этом синдроме. Канал остается неадекватно проницаемым и при большом поступлении натрия, поэтому гипертензия является натрий-чувствительной.
Спиронолактон неэффективен.
Позже была обнаружена и мутация γ-субъединицы ENaC, сопровождаемая синдромом Лиддля.
Shimkets RA, Warnock DG,Bositis CM, et al: Liddle´s syndrome: Heritable human hypertension caused by mutations in the β subunit of the epithelial sodium channel. Cell 79:407-414, 1994
Hansson JH, Nelson-Williams C, Suzuki H, et al: Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel β subunit: Genetic heterogeneity of Liddle´s syndrome. Nat Genet 11:76-82, 1995

Клинические проявления:
– артериальная гипертензия, развивающаяся в молодом возрасте, объем-зависимая и Na-чувствительная
– метаболический алкалоз с гипокалиемией
– низкий уровень ренина и альдостерона в плазме
– эффективны тиазиды и триамтерен
– спиронолактон неэффективен
Патогенез:
– мутация гена, кодирующего β-субъединицу эпителиального амилорид- и триамтерен-чувствительного Na канала (Shimkets et al, 1994)
– описана мутация и в γ-субъединице канала, приводящая
к такой же клинической картине (Hansson et al, 1995)
– эти мутации сопровождаются неадекватно высокой реабсорбцией Na+ (либо вследствие увеличения числа активных каналов, либо вследствие высокой проницаемости измененных каналов)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(синдром Лидля)

Клинические проявления:
- артериальная гипертензия (объем-зависимая, Na-чувствительная)
- метаболический алкалоз с гипокалиемией
- низкий уровень ренина и альдостерона
- эффективны тиазиды и спиронолактон
- возможен анамнез аутосомно-рецессивно наследуемой артериальной гипертензии
Причины:
мутация гена почечной изоформы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (Mune ... 1995)
Патогенез:
- снижение активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей кортизол в неактивный метаболит кортизон,
- кортизол реагирует с минералокортикоидным рецептором эпителия дистальных канальцев и собирательных трубок, так как имеет к нему одинаковую с альдостероном аффинность,
- минералокортикоидный рецептор имеется также в дистальном отделе кишечника, слюнных железах и плаценте (где защищает плод от избытка материнского кортизола)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
вследствие снижения активности
11β-гидроксистероиддегидрогеназы

Впервые описан Weber et al (1974)
1977–1979 – появился термин «apparent mineralocorticoid excess» появился в гг. (New et al., Ulick et al.).
1983 – Oberfield et al. обнаружили минералокортикоидный эффект гидрокортизола и выраженный гипотензивный эффект спиронолактона и метапирона и предположили нарушение конверсии кортизола в кортизон.
1985 – обнаружен прекрасный эффект дексаметазона
1984 – 1987 – установлена роль 11β-гидроксистероиддегидрогеназы
в трансформации кортизола в кортизон
1996 – описано более 30 различных мутаций гена, кодирующего 11βHSDB2 (хромосома 16q22)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
как результат аутосомно-рецессивного наследования низкой активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы

Описано более 100 случаев с развернутой клинической картиной:
- дети рождаются с малым весом и плохо развиваются;
- тяжелая артериальная гипертензия с кардиомегалией и ретинопатией, часто фатальная (инсульты и инфаркты);
- метаболический алкалоз с мышечной слабостью;
- гипокалиемическая нефропатия с нефрокальцинозом; кистозом, нефрогенным несахарным диабетом, снижением функции почек.
У взрослых описывают более легкие клинические варианты
Лечение: препарат выбора – дексаметазон. В дозе 1,5 – 2,0 мг/сут нормализует K+ сыворотки более чем у половины больных, вслед за этим снижается и артериальное давление;
- тиазиды показаны при гиперкальциурии и нефрокальцинозе;
- спиронолактон эффективен в больших дозах, но его применение ограничивают антиандрогенные эффекты (нарушение менструального цикла, а у мужчин – гинекомастия, импотенция, снижение либидо)
- иногда полезно ограничение натрия
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
как результат аутосомно-рецессивного наследования низкой активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы

Активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы подавляют некоторые растительные средства:
а) корень солодки
- действующее начало - глицирризиновая кислота
б) грейпфрутовый сок
- действующее начало – флавоноид нарингин
и его агликоновый метаболит нарингерин
- при повышенной чувствительности употребление
в течение недели 250 мл сока приводит
к клинически явной гипокалиемии
Приобретенный дефицит
11β-гидроксистероиддегидрогеназы

Сходство молекулярного строения
альдостерона и глицирризиновой кислоты
Глицирризиновая кислота
Альдостерон

Экстракт солодки использовался в античные времена при различных недугах, а также как сладость
В настоящее время входит в состав пива в Бельгии
Является компонентом многих жевательных резин (в отличие
от глюкозы не способствует росту и прилипанию кариогенных бактерий)
Является основой некоторых лекарственных средств, в частности, карбеноксолона
Регулярное употребление 100 мг глицирризиновой кислоты
(50 г леденцов, содержащих 0,2% глицирризиновой кислоты достаточно для возникновения побочных эффектов)
При большом потреблении натрия даже небольшие дозы солодки вызывают его задержку в организме.
Glycyrrhiza glabra -
механизм гиперминералокортицизма

Glycyrrhiza glabra -
механизм гиперминералокортицизма
Глицирризиновая кислота является сильным ингибитором 11β-гидроксистероиддегидрогеназы-2 (11β-HSD2)
Минералокортикоидные рецепторы одинаково чувствительны к кортизолу и альдостерону
Концентрация кортизола в 100 – 1000 раз выше концентрации альдостерона
Внутриклеточная 11β-HSD2 в клетках собирательных канальцев переводит кортизол в кортизон, который не связывается с минералокортикоидными рецепторами
Результат употребления солодки – свободный доступ кортизола к минералокортикоидным рецепторам, что приводит к задержке натрия, потере калия и низкорениновой, низкоальдостероновой артериальной гипертензии

Жизненноопасный тетрапарез у 56-летней женщины, сочетаемый
с глубокой гипокалиемией, артериальной гипертензией и повышением активности мышечных ферментов. Причиной было употребление
из- за хронического запора большого количества “Pontefract cakes”, содержащих лакричный корень – до 1-1,5 г/сут.

59-летний мужчина,
который после отказа
от курения в течение 4-х недель употреблял до 200 г лакричного корня.
Терапия: отказ от лакрицы, KCl, верошпирон, дексаметазон.

ПСЕВДОГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМ
может развиться и при других различных состояниях
1) Синдром эктопической продукции АКТГ (очень высокие уровни кортизола, неинактивируемые в кортизон)
2) Болезни почек в стадии ХПН
(почки – основное место метаболизма кортизола в кортизон)
3) Цирроз печени и хронические гепатиты
(состояния с высокой активностью минералокортикоидных рецепторов; кроме того, желчные кислоты тормозят активность 11β-HSD2)
4) Развитие плода
(исходно низкая активность 11β-HSD2 не защищает плод
от избытка материнских глюкокортикостероидов, сдерживающих рост плода)
5) Преэклампсия
(прогестерон способен тормозить активность 11β-HSD2)

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМ
1) Кортикостероиды с минералокортикоидной активностью
– fludrocortison
– антигеморроидальные кремы (ауробин)
2) Противозачаточные пероральные средства

ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
С МОЧОЙ
Причины гипокалиемии
А. Избыточный уровень
минералокортикоидов в циркуляции
Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии
В. Полиурия
Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой
Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку

РАССТРОЙСТВА КОС И ДИСЭЛЕКТРОЛИТЕМИИ
1) метаболический алкалоз с потерей хлорида
2) метаболический ацидоз с потерей бикарбоната
3) диабетический кетоацидоз
4) гиперкальциемия
5) гипомагниемия
6) гипервентиляционный синдром
7) длительное голодание
Причины гипокалиемии

ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
С МОЧОЙ
Причины гипокалиемии
А. Избыточный уровень
минералокортикоидов в циркуляции
Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии
В. Полиурия
Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой
Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку

ПОЛИУРИЯ
1) полиурическая стадия ОПН
2) осмотический диурез
Причины гипокалиемии

ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
С МОЧОЙ
Причины гипокалиемии
А. Избыточный уровень
минералокортикоидов в циркуляции
Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии
В. Полиурия
Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой
Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку

НЕФРОПАТИИ, СОПРОВОЖДАЕМЫЕ
ПОТЕРЕЙ КАЛИЯ
1) почечный канальцевый ацидоз
2) синдром Фанкони (цистиноз, синдром Lowe’s, нефронофтизис и др.)
3) интерстициальные болезни почек (интерстициальный нефрит, пиелонефрит, радиационный нефрит и др.)
4) гломерулонефропатии с выраженным ТИК
5) острые лейкозы
6) обструктивные уропатии
Причины гипокалиемии

Почечный канальцевый ацидоз
При дистальном канальцевом ацидозе нарушены
(или отсутствуют) функции Н+-АТФазы апикальной мембраны α-вставочных клеток или анионного
обменника 1 типа (AE1) в базолатеральной мембране
Следствием этих нарушений является нарушение секреции
Н+ иона в дистальном нефроне и развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза: pH мочи не повышается выше 5,5 в период ацидемии или стимуляции секреции Н+ фуросемидом, имеется нормо- или гипокалемия, нагрузка содой не сопровождается возрастанием рСО2 мочи – все симптомы свидетельствуют
о нарушении секреции Н+иона.
Варианты дистального канальцевого ацидоза (нарушение функции собирательных канальцев)
врожденный – генетически обусловленный (напр., аутосомно-рецессивное отсутствие цитозольной карбоангидразы II)
ассоциированный с дисплазиями (напр., губчатая почка)
иммунологически опосредованный (напр., синдром Шегрена)

ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА
С МОЧОЙ
Причины гипокалиемии
А. Избыточный уровень
минералокортикоидов в циркуляции
Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии
В. Полиурия
Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой
Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку

ПОЧЕЧНЫЕ ПОТЕРИ КАЛИЯ,
ВЫЗВАННЫЕ ЛЕКАРСТВАМИ
1) диуретики
обычные дозы диуретиков
злоупотребление диуретиками
2) антибиотики
3) производные платины
4) гломерулонефропатии с выраженным ТИК
5) ацетазоламид
6) другие (L-DOPA, салицилаты, хинидин)
Причины гипокалиемии

Изменение баланса калия у больных с артериальной гипертензией при лечении диуретиками
Morgan & Davidson (1980)
Tannen (1985)

Механизмы развития гипокалиемии
при приеме диуретиков
Увеличение поступления жидкости
в дистальный извитой каналец
Увеличение поступления Na+ в дистальный нефрон (собирательные трубки?)
Хлоридное истощение
низкая концентрация CL- в дистальном нефроне
алкалоз
увеличение секреции альдостерона
Прямая стимуляция секреции К+ диуретиком (?)

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПОКАЛИЕМИИ, ВЫЗВАННОЙ ДИУРЕТИКАМИ
1) Желудочковые аритмии
а) учащение желудочковой экстрасистолии
б) увеличение риска желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков с инфарктом миокарда
2) Снижение эффекта антигипертензивных средств
3) Снижение толерантности к глюкозе
4) Нарушения липидного обмена (?)

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ КАЛИЯ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИУРЕТИКАМИ
1) Применение сердечных гликозидов
2) Опасность развития печеночной комы
3) K+ сыворотки крови < 3,0 мэкв/л
4) Развитие гипергликемии
5) Наличие болезней сердца
6) Клинические симптомы гипокалиемии

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПОКАЛИЕМИИ, ВЫЗВАННОЙ ДИУРЕТИКАМИ
1) Уровень К+ в плазме стабилизируется в течение недели от начала приема диуретика
2) У 1-7% больных К+ плазмы падает ниже 3,0 мэкв/л
3) Степень гипокалиемии зависит от поступления Na+:
а) очень высокое (> 200 мэкв/сут) или очень низкое (< 20 мэкв/сут) поступление Na+ усиливает гипокалиемию;
б) умеренное ограничение Na+ уменьшает степень гипокалиемии.
4) Женщины чаще подвержены гипокалиемии
5) Нет различий в степени гипокалиемии при лечении сердечной недостаточности и артериальной гипертензии

У больных с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью тиазиды вызывают потерю K+ и Mg++, что угнетает кардиальную функцию и увеличивает риск сердечно-сосудистых нарушений.
У гипертензивных больных эти негативные эффекты преобладают над полезностью снижения тиазидами артериальной гипертензии. Более того, увеличение пищевого калия без блокирования эндогенно высокого уровня альдостерона не имеет какого-либо значения, поскольку если альдостерон не блокируется, то пищевой калий под влиянием высокого уровня эндогенного альдостерона, индуцируемого активацией тиазидами рениновой системы, избыточно выделяется с мочой. Применение верошпирона вместо тиазидов является простым решением этого вопроса.

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ
Недостаточное поступление калия в организм
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

ПОТЕРИ КАЛИЯ
ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ
рвота
диарея (чаще инфекционная)
ворсинчатая опухоль прямой/сигмовидной кишки
фистулы желудочно-кишечного тракта
уретеросигмоидостомия
злоупотребление слабительными и клизмами
применение катионо-обменных смол и других энтеросорбентов
радиационная энтеропатия
Причины гипокалиемии

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ
Недостаточное поступление калия в организм
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

ПОТЕРИ КАЛИЯ ЧЕРЕЗ КОЖУ
1) обильное потение
2) обширные ожоги
Причины гипокалиемии

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ
Недостаточное поступление калия в организм
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

ПОТЕРИ КАЛИЯ
ПРИ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ
1) гемодиализ при низком содержании калия
в диализате
2) неадекватное замещение калия
при ультрафильтрации больших
объемов плазмы
Причины гипокалиемии

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ
Недостаточное поступление калия в организм
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛИЯ ИЗ ВНЕ-
ВО ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ ПРОСТРАНСТВО
1) острый алкалоз
2) гиперинсулинизм
3) усиление адренэргической активности
4) отдых после тяжелой физической нагрузки
5) семейный периодический гипокалиемический паралич
6) тиреотоксический гипокалиемический (гипофосфатемический) паралич
7) гипотермия и гипоксия
8) отравление растворимыми солями бария
9) прием тиазидов
Причины гипокалиемии

ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛИЯ ИЗ ВНЕ-
ВО ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ ПРОСТРАНСТВО
1) острый алкалоз
2) гиперинсулинизм
3) усиление адренэргической активности
4) отдых после тяжелой физической нагрузки
5) семейный периодический гипокалиемический паралич
6) тиреотоксический гипокалиемический (гипофосфатемический) паралич
7) гипотермия и гипоксия
8) отравление растворимыми солями бария
9) прием тиазидов
Причины гипокалиемии

Гипокалиемия при гипотермии
Выраженная гипотермия часто сопровождается выраженной гипокалиемией (нередко менее
2,5 мэкв/л)
Она не подлежит коррекции до тех пор, пока больной не согреется
ЭКГ при гипотермии имеет черты, отличные от ЭКГ
при гипокалиемии
Классические ЭКГ-признаки гипотермии – волна Osborn (a distinct bulging of the J point, в начале сегмента ST) in lead II (стрелка), синусовая брадикардия и удлинение PQ, соответствующее частоте ритма.
Причины гипокалиемии

ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ
ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ
Недостаточное поступление калия в организм
Потеря калия из организма
– почечная
– через ЖКТ
– через кожу
– при эфферентной терапии
Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство
Комбинированные причины

ТРАНСПОРТ НАТРИЯ
В ПРОКСИМАЛЬНОМ КАНАЛЬЦЕ
NHE3

ОСНОВНЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ
В ТОЛСТОМ КОЛЕНЕ ПЕТЛИ ГЕНЛЕ
ROMK
NKCC2
ClC-Kb
barttin

ОСНОВНЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ
В РАННЕМ ДИСТАЛЬНОМ КАНАЛЬЦЕ
NCCT
TRP5A
ClC-Kb
barttin
Cl-

ТРАНСПОРТ НАТРИЯ И КАЛИЯ В ОСНОВНЫХ
КЛЕТКАХ СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОК
ENaC
ROMK

Механизм действия минералокортикоидов
на эпителий кортикальной собирательной трубки
Интерстиций
Просвет
канальца

СЕМЕЙНЫЙ ГИПОКАЛИЕМИЧЕСКИЙ ДИСТАЛЬНЫЙ КАНАЛЬЦЕВЫЙ АЦИДОЗ