Иммунотерапия + клинический случай презентация

Иммунная система человека
Иммунная система человека включает в себя лимфатическую систему, костный мозг, селезенку и вилочковую железу. Вместе они производят и циркулируют специализированные иммунные клетки. Кожа, роговица глаза и мембраны, выстилающие дыхательные пути, ЖКТ, мочевые пути и репродуктивный тракт действуют как физические и химические барьеры против микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы. Костный мозг и вилочковая железа являются первичными лимфоидными органами, в которых продуцируются и размножаются лейкоциты. Белые кровяные клетки представляют собой группу иммунных клеток, имеющих ключевое значение для иммунитета.

Роль иммунной системы заключается в защите организма от чужеродных или опасных захватчиков, включая микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибы) и раковые клетки. Чтобы сделать это избирательно, иммунная система должна уметь различать свои (нормальные клетки, принадлежащие человеку) и чужие (аномальные клетки или частицы, которые чужды человеку).
Нормальный иммунный ответ включает в себя:
Распознавание потенциально вредных антигенов.
Они могут возникнуть вне тела, например, от вторгающихся бактерий, или изнутри тела, например нормальные клетки, которые мутировали и потенциально могли стать, или уже стали злокачественными.
2. Активация и мобилизация защиты клеток и антител.
Атака против захватчика или аномальной клетки.
Прекращение атаки после противодействия угрозе.

Одна из линий защиты организма состоит из лейкоцитов, которые проходят через кровоток в ткани и органы, и атакуют аномальные клетки. Существуют различные типы лейкоцитов, которые выполняют разные функции: от прямой атаки, до выделения специальных веществ, которые усиливают иммунный ответ других клеток.

Существует много различных типов лейкоцитов, каждый из которых выполняет определенную функцию в иммунном ответе.
Иммунный ответ состоит из двух фаз:
Врожденный иммунитет - это быстрый, но неспецифичный ответ - предыдущий контакт с аномальной клеткой не требуется. Врожденный иммунитет активируется в ответ на потенциально вредные патогены, такие как бактерии и вирусы.
Приобретенный иммунитет, это медленный, но специфичный ответ - иммунная система "учится" распознавать аномальные клетки и может атаковать их более эффективно в следующий раз, когда она столкнется с ними.

Иммуннотерапия
Иммунотерапия — это лечение, подразумевающее искусственное воздействие на иммунитет при помощи лекарственных препаратов. Принципы метода заключаются в стимуляции защитных функций или подавлении неспецифичных функций. При активизации естественной защиты организма применяют лекарственные средства, стимулирующие скрытые резервы для борьбы с болезнью.
Действие лекарственных препаратов иммунотерапии заключается в естественном противораковом иммунном ответе организма на атаку, в то время как химиотерапия влияет непосредственно на рост и пролиферацию опухолевых клеток. Иммунные контрольные точки предназначены для отключения иммунного ответа и предотвращения повреждения здоровых клеток. Но опухолевые клетки перенимают этот механизм и деактивируют Т-клетки. Ингибиторы контрольных точек и ингибиторы пути предотвращают эту дезактивацию и увеличивают противоопухолевый иммунный ответ организма.

Противоопухолевый иммунный ответ
Цикл противоопухолевого иммунного ответа состоит из нескольких этапов:
Высвобождение антигенов опухоли. Наличие опухолевых антигенов является пусковым механизмом для запуска противоопухолевого иммунного ответа.
Презентация антигенов опухоли. Антигены, выделяемые опухолью, не активируют Т-лимфоциты напрямую, а захватываются антигенпрезентирующими клетками, например, дендритными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами. Антигенпрезентирующие клетки поглощают и перерабатывают антигены (процессинг). После процессинга, антигенпрезентирующие клетки представляют фрагменты антигенов на своей поверхности с помощью главного комплекса гистосовместимости.
Активация Т-лимфоцитов. Для активации Т-лимфоцитов необходимо 2 сигнала:
Т-клеточный рецептор взаимодействует с опухолевым антигеном (с участием главного комплекса гистосовместимости)
Костимулирующий рецептор CD28 на Т-лимфоците, связывается с CD80 и CD86, на антигенпрезентирующей клетке.
Затем происходит пролиферация активированных T-лимфоцитов.
4. Миграция Т-лимфоцитов к опухоли.
5. Инфильтрация Т-лимфоцитами опухоли.
6. Распознавание опухолевых клеток. Происходит благодаря связыванию Т-клеточного рецептора с распознанным опухолевым антигеном на главном комплексе гистосовместимости.
7. Уничтожение опухолевых клеток. Т-лимфоцит уничтожает опухолевую клетку, что приводит к выбросу опухолевых антигенов и цикл противоопухолевого иммунного ответа повторяется.

Опухолевые клетки используют различные механизмы уклонения от иммунного ответа. Один из них иммунные контрольные точки.
Иммунные контрольные точки являются рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. Данные рецепторы связываются с соответствующими лигандами, которые располагаются на опухолевых и других клетках и подавляют Т-клеточный иммунный ответ.
PD-1 (рецептор запрограммированной клеточной гибели 1) и СТLA-4 (ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами антиген 4) — наиболее изученные иммунные контрольные точки, которые экспрессируются преимущественно Т-лимфоцитами.
CTLA-4 блокирует активацию Т-лимфоцитов на 3 этапе противоопухолевого иммунного ответа.
Активация пути передачи сигналов от рецептора PD-1 происходит на завершающих этапах цикла, после инфильтрации Т-лимфоцитами опухоли. Данные сигналы приводят к инактивации Т-лимфоцитов.

Ингибирование CTLA-4

Точки приложения иммуноонкологических препаратов

Ингибиторы CTLA-4, PD-1, PD-L1 были одобрены для клинического применения при различных типах рака, они постоянно тестируются в клинических испытаниях и показывают отличные результаты. Все имеющиеся на сегодняшний день ингибиторы представляют собой моноклональные антитела – специализированные целевые белки, каждый из которых связывается с определенной молекулой. Все они вводятся путём внутривенных инфузий. В основном, они назначаются в виде одного препарата, но иногда их можно сочетать с химиотерапией или друг с другом.

Препараты, блокирующие контрольные точки иммунного ответа, потенциально могут вызвать иммуноопосредованные нежелательные явления с поражением любых органов и систем.

Наиболее часто при терапии анти-CTLA-4 поражается:
кожа (сыпь, зуд)
желудочно-кишечный тракт (диарея, колит)
При терапии анти-PD-1/PD-L1 препаратами тяжелые иоНЯ развиваются реже, и проявляются:
усталостью, сыпью, зудом, диарей, тошнотой, снижением аппетита и артралгией.
Иммуноопосредованные реакции могут развиться на любом этапе иммунотерапии и даже после ее окончания. Однако большинство иоНЯ развивается в первые 6 месяцев терапии: кожная токсичность может развиться рано (на 2–3 неделе терапии), несколько позже развивается гастроинтестинальная токсичность (на 5–10 неделе), гепатотоксичность (на 6–14 неделе), эндокринопатии (с 7-й недели). Описаны случаи отсроченного развития нежелательных явлений, после окончания лечения, иногда до 1 года.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Пациент Д., 21 год.
Диагноз: Меланома кожи pT2aN2aM0 стадия III A
Анамнез заболевания:
Узловое образование кожи спины выявлено в июле 2017 года.
15.08.2017 - иссечение опухоли и регионарных лимфатических узлов.
Гистология (Молдова)-пигментная меланома. Мутация в гене BRAF- не выявлено.
Пересмотр гистопрепаратов и иммуногистохимия в ЛРЦ – узловая пигментная эпителиойдноклеточная меланома кожи, толщина опухоли по Бреслоу 1,78 мкм, без изъязвления, метастаз меланомы pT2aN2a.
Выполнено молекулярно-генетическое исследование в ЛРЦ: не выявлена мутация в гене BRAF, KIT (пересмотр в КГБ 62)

c 09.2017 ДАКАРБАЗИН по 03.2018
ПЭТ-КТ 09.09.2017 –множественные метастазы в мягкие ткани, кости, костном мозге
Случай признан инкурабельным
6 курсов химиотерапии

МАРТ 2018 - ПРОГРЕССИРОВАНИЕ
27.03.2018 множественные метастазы левой и правой гемисферы
головного мозга, мягкие ткани спины
С 18.04.2018 проведено 18 введений НИВОЛУМАБ +БФ
Консультирован радиологом, нейрохирургом- специальное лечение не показано

ПЭТ-КТ – сентябрь 2018- выраженное уменьшение метастазов головного мозга и снижение уровня их метаболической активности. Исчезновение патологической метаболической активности в образованиях мягких тканей, костях, костном мозге.

МРТ сентябрь 2018- выраженное уменьшение метастазов
головного мозга.
Продолжена терапия Ниволумабом
Апрель 2019 – удалены два очага в головном мозге
Гистология – метастаз меланомы, BRAF mut.

Проведено 22 курса иммунотерапии по схеме ниволумаб
КТ в июле 2019г – метастазы печени, селезенки, грудины, грудных и поясничных позвонков, правой подвздошной кости
МРТ ГМ – образования без динамики, отек правой лобной области
2 курса вемурафениб
Сентябрь 2019г – прогрессирование: рост метастазов в головном мозге, новые очаги
Проведен 1 курс химиотерапии по схеме: Темозоломид
03.10.19г – удаление метастаза головного мозга
Прогрессирование: продолженный рост метастазов гм, кровоизлияние из метастаза в левую гемисферу мозжечка, медикаментозный синдром Кушинга, тромбоцитопения 3 ст.
Симптоматическая терапия

Клинический случай
Пациент, 44 года

Клинический случай
Пациент, 44 года
Диагноз: рак ротоглотки T3N2bM0; IVА ст.
Гистология: плоскоклеточный неороговевающий рак
Назначено: 3 курса неоадъювантной ПХТ по схеме TPF (Доцетаксел + цисплатин + 5‑фторурацил)
Курс лучевой терапии по радикальной программе на ротоглотку СОД 70Гр на фоне еженедельного введения карбоплатина 150мг
Полный регресс опухоли. Динамическое наблюдение
Данные ПЭТ/КТ: очаги в мягких тканях носоглотки слева SUV5,25, размерами около 2,2х1,2 см
Гистология: низкодифференцированный плоскоклеточный рак носоглоточного типа
Диагноз: Рак носоглотки T1N0M0; I ст.
Назначено: цисплатин 180 мг + курс лучевой терапии по радикальной программе на область носоглотки СОД 66ГР.
Полный регресс опухоли. Динамическое наблюдение.
02/2016
04/2017

Клинический случай
Пациент, 44 года
КТ лицевого скелета, шеи:
метастазы плоскоклеточного рака в л/узлы шеи слева
Гистология: низкодифференцированный плоскоклеточный рак носоглоточного типа
02/2018
выполнена операция Крайля
11/2018
КТ лицевого скелета, шеи:
«появление» рецидивной опухоли гортаноглотки, метастатическое поражение л/узлов шеи слева

Клинический случай
Пациент, 44 года
Назначен ниволумаб.
Лечение перенес удовлетворительно, без осложнений и непосредственных реакций.
12/2018
03/2019
КТ лицевого скелета, шеи: полость ротоглотки на уровне язычка асимметрична. Выявлявшаяся ранее опухоль в её нижнем отделе, преимущественно слева до глоточно-пищеводного перехода с инфильтрацией грушевидных синусов уменьшилась в размерах: сохраняется утолщенность задней стенки глотки слева с инфильтрацией стенок левого грушевидного синуса, правый - обычных размеров. Заключение: положительная динамика в виде заметного уменьшения объёмного образования гортаноглотки, регресс л/узлов мягких тканей шеи.
06/2019
КТ лицевого скелета, шеи:
состояние гортаноглотки и мягких тканей шеи без значимой динамики. Стабилизация заболевания

Клинический случай
Пациент, 44 года
Лечение перенес удовлетворительно, без осложнений и непосредственных реакций
КТ лицевого скелета, шеи:
! после 18 введений !
По сравнению с 11.03.19г. и 11.06.19г. – полный регресс опухоли гортаноглотки.
09/2019
Продолжение иммунотерапии…