Клиническая фармакология: фармакокинетика и фармакодинамика презентация

Почему
КЛИНИЧЕСКАЯ фармакология?
Не только исследование фармакокинетики и фармакодинамики лекарств у конкретного больного, но и:
Применение на практике доклинических и клинических исследований новых ЛС,
Изучение межлекарственных взаимодействий и взаимодействий ЛС с пищей.
Изучение индивидуальных, половых и возрастных различий в реакции на ЛС,
Изучение реакции новых лекарств в организме человека.

Основные понятия
Лекарство
Концентрация ЛС в плазме крови
Концентрация ЛС в месте действия
Распределение ЛС в тканях
Метаболизм и выведение ЛС
Фармакологический эффект
Клинический эффект
Безопасность
Эффективность
ФК
ФД

Основные понятия для
Фармакодинамика
Фармакокинетика

Фармакокинетика
Введение ЛС (Путь введения)
Высвобождение из лекарственной формы
Абсорбция (всасывание)
Эффект первого прохождения лекарства (пресистемный метаболизм в ЖКТ, печени)
Распределение по организму в жидкостях (межклеточной, клеточной и интерстициальной) и достижение органа или системы ―мишени‖
Связывание с белками
Элиминация выведение (экскреция –печень,почки)

Биодуступность
- показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит
Относительная биодоступность – это сравнение биодоступности двух различных лекарственных форм одного препарата.
Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного исследуемым методом (перорально, внутримышечно), к AUC при внутривенном его введении.
Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания («эффект первичного прохождения», пресистемный метаболизм).

Фармакокинетические показатели
Cmax
t1/2
tmax
t1/2

AUC
Cmax
AUC

ФК показатели
Объем распределения (Vd) - условный показатель, отражающий степень выхода препарата из плазмы или сыворотки крови в ткани.
Vd=
Концентрация ЛС в плазме крови
Общее количество ЛС веденного в организм
АСК – 8 литров
Диазепам 210 литров
Дигоксин – 600 литров

ФК показатели
Клиренс (CL)— скорость «очищения» организма от лекарственного вещества.

Пути введения ЛС

Пути введения

Зависимость скорости высвобождения от формы ЛП
раствор
суспензия
капсула
таблетки
таблетки в оболочке
таблетки с контролируемым (пролонгированным – напр. микрокапсулирование) высвобождением

Преимущества диспергируемых таблеток
Активный ингредиент
Cortvriendt WR, Verschoor JS, Hespe W. Bioavailability study of a new amoxicillin tablet designed for several modes of oral administration. Arzneimittelforschung. 1987 Aug;37(8):977-9.
Контролируемая дезинтеграция в 2 фазы:
Макроуровень
Равномерное расщепление
до микрочастиц за 10-30 секунд
Наполнитель препятствует поступлению
воды в центр микрочастицы
Нет дезинтеграции в полости рта
Микроуровень
Отсроченное поступление воды в каждую микрочастицу
Замедленное высвобождение микрочастиц в верхних отделах ЖКТ
Последующее быстрое отделение активных ингредиентов от наполнителя в 12-перстной кишке (непосредственно в «окне всасывания»)
Устойчивая биодоступность независимо от способа приема
Маскировка вкуса

Достижение равновесной концентрации

Кратность применения

Факторы, влияющие на скорость и объем всасывания
Условия всасывания
рН среды, из которой происходит всасывание (время приема пищи)
скорость кровотока в месте всасывания
состояние слизистой (воспаление, атрофия)
моторика ЖКТ (для приема внутрь)
характер пищи (сорбент, растворитель)
одновременный прием других ЛС (взаимодействие)

Связь с белками плазмы

Метаболизм ЛС
Ксенобиотик
Промежуточный продукт
Коньюгат
I фаза
II фаза
Окисление
Восстановление
Гидролиз
Ацетилирование
Сульфатирование
Глюкуронирование
Связывание с глутатионом
И т.д.

Ферменты I фазы метаболизма
Гидролиз
Карбоксилэстераза
Ацетилхолинэстераза
Псевдохолинэстераза
Парооксаназа
Пептидаза,
Эпоксидная гидролаза
Восстановление и окисление
CYP450
Альдегиддегидрогеназа
Дигидродиолдегидрогеназа
Молибденовые гидроксилазы
Ксантиндегидрогеназа и ксантиноксидаза
…….

CYP450 – основной фермент фазы I

Номенклатура
Цитохром P450,
семейство 2,
субсемейство C,
полипептид 9
CYP2C9 C430T (Arg144Cys)
Возможные генотипы
*1/*1
*1/*2
*2/*2

Вклад в окисление ЛС изоферментов цитохрома Р-450

CYP1A1 и 1A2
Играют роль в активации канцерогенов.
Interdiscip Toxicol. 2008 Sep; 1(2): 160–168.
doi: 10.2478/V10102-010-0033-z

Снижена функция CYP1A2 у жителей Южной азии
Потребление зиры и куркумы – ингибирует активность CYP1A2,
Потребление курение, капуста, брокколи и цветная капуста, эхинацеи, инсулина активируют данный фермент,
Субстраты – антидепрессанты (амитриптиллин, кломипрамин), галоперидол, клозапин, оланзапин, кофеин, теофиллин, парацетамол.

Метаболизм кофеина
Курение и наличие «медленного» генотипа замедляет метаболизм кофеина

CYP2A6
4% - активности из всех ферментов P450,
Эксрессируется в легких, трахее, слизистой носа, тканях молочной железы,
Играет ключевую роль в метаболизме никотина и его метаболита котинина, кофеина и некоторых химиопрепаратов.

Метаболизм никотина
Биомаркер воздействия табачного дыма, антидепрессант

Быстрые и медленные метаболизаторы 2A6
Быстрые
Медленные
*2,*4,*12,*1D-Y351H,*1A(51A) и *9
Большая потребность в сигаретах,
Раннее начало курения,
Высокий риск никотиновой зависимости
Низкий риск начала курения,
Наименьшая потребность в сигаретах,
Высокая эффективность заместительной терапии.

CYP2А6

СYP2C9

Риск гипогликемии при лечении глимепиридом
мг/дл
Indian J Pharm Sci. 2014 Jan;76(1):72-7.
Наличие аллельного варианта *2 или *3
Снижение активности CYP2C9
Снижение метаболизма глимепирида
Повышение его концентрации
Гипогликемия
Снижение уровня глюкозы на мг глимепирида

Диапазоны возможных колебаний поддерживающей дозы варфарина в зависимости от результатов ФГ тестирования
(инструкция, утвержденная FDA)

ЕЩЕ пример.. Лозартан…
Активный
метаболит

Лозартан
E-3174
Acta Pharmacol Sin. 2011 Oct;32(10):1303-8
Изменение концентрации активного метаболита в зависимости от генотипа CYP2C9/

Различия в активности CYP2C9 в моче здоровых добровольцев (по метаболическому отношению
С лозартана/С E-3174 ) в зависимости от генотипа CYP2C9
CYP2C9*1/1
CYP2C9*1/3+3/3
Лоз
Лоз
+
сок
Лоз
+
флюк
Лоз
Лоз
+
флюк
p=0,007
Сычев Д.А., Аникин Г.С. Раменская Г.В. 2011

CYP2С19
Синтезируется преимущественно в печени, есть в тонкой кишке.
Наиболее изучен полиморфизм *2, *3, *17
3–5% европейцев и 15–20% азиатов – медленные метаболизаторы.

CYP2C19

КЛОПИДОГРЕЛ
КЛОПИДОГРЕЛ
2-оксаклопидогрел
АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ
Связывание с P2Y12 рецепторами на тромбоцитах
ТРОМБОЦИТЫ
ГЕПАТОЦИТ
ЭПИТЕЛИОЦИТЫ
КИШЕЧНИКА
Не активные метаболиты 85%
Механизм образования
активного метаболита
клопидогрела

Влияние CYP2D6 на эффект морфина в постоперационном периоде
102 пациента

CYP3A4
Преимущественно расположен в печени и тонкой кишке,
Изучение полиморфизмов клинического значения не имеет.

Клиренс
Скорость элиминации ЛС из организма.
CL=
Скорость элиминации
С
CLпоч=
Скорость элиминациипоч
С
CLпеч=
Скорость элиминациипеч
С
CLдр=
Скорость элиминациидр
С
CLобщ=CLпоч+CLпеч+CLдр

Расчет клиренса креатинина

Доза ЛС в зависимости от клиренса

Применение НОАК при неклапанной ФП

Клиренс
Скорость элиминации ЛС из организма.
CL=
Скорость элиминации
С
CLпоч=
Скорость элиминациипоч
С
CLпеч=
Скорость элиминациипеч
С
CLдр=
Скорость элиминациидр
С
CLобщ=CLпоч+CLпеч+CLдр

ФАРМАКОДИНАМИКА
Молекулы мишени ЛС
Рецепторы
Мембранные (I, II и III типы)
Внутриклеточные
Иммуноглобулины,
Ферменты
Неорганические соединения
Молекулы мишени чужеродных организмов
Нерецепторные молекулы мишени
Цитоплазматические ионные каналы
Неспецифические белки и липиды ЦПМ.

Виды действия лекарств
Местное действие – изменения (анестезия, гиперемия, отек), вызываемые на месте применения лекарства.
Резорбтивное действие – эффекты (анальгезия, гипотензия, противокашлевое действие), вызываемые после всасывания лекарства в кровь и проникновение к циторецепторам.
Прямое (первичное) действие – эффекты, вызванные действием лекарства на клетки органов (мочегонный, кардиотонический эффекты).
Косвенные (вторичные) эффекты – изменение функций органа через действие на другие органы, функционально связанные с первым. Сердечные гликозиды, усиливая работу сердца, оказывают мочегонное действие. Рефлекторное действие – изменение функции органа при действии на чувствительные нейроны (рвотный, желчегонный, слабительный эффекты).
20

Типы рецепторов
17
Время эффекта: мс
Пример:
N-холинорецепторы
ГАМКА-рецепторы
Глутаматные рец.
Глициновые рец.
Время эффекта: секунды
Пример:
Альфа, бета-адренорецепторы,
М-холинорецепторы
Опиатные, аденозиновые, гистаминовые рец. И др.
Время эффекта:часы
Пример:
Рецепторы инсулина, ФР тромбоцитов
Время эффекта: часы
Пример:
Рецепторы глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов

Ферменты
Ангиотензиноген
Гуморальная РАС
Нерениновый путь
t-PA
Катепсин G
Тонин
Путь не через АПФ
Химазы
CAGE
Катепсин G
Ренин
АПФ
Ангиотензин I
Ангиотензин II
Тканевые РАС
Ингибиторы АПФ
БРА
Адаптировано по McConnaughey et al. J.Clin Pharmacol 1999, 39, 547-59
Блокаторы рецепторов АТ-II (БРА)

Ферменты
нс - НПВП
ЦОГ-2 -ингибиторы
Слизистая ЖКТ
Тромбоциты
Простагландины, участвующие в возникновении
боли и воспаления
Тромбоксаны
Простагландины
Гемореология
Защита слизистой
оболочки ЖКТ
Арахидоновая кислота
ЦОГ-1
физиологическая
ЦОГ-2
индуцируемая
Уменьшение боли и воспаления
Простагландины, отвечающие за физиологические реакции;
Не играют значимой роли в воспалительной реакции
Основные нежелательные явления НПВП
Поражение ЖКТ

Неорганические соединения
Антациды
Комплексоны (ЭДТА)

Нерецепторные молекулы-мишени
Ингибиторы ионных каналов:
Дигидропиридины
Фенилалкиламины
Бензодиазепины

Иммуноглобулины
Антитела,
Гликопротеины MHC I и MHC II,
И др..

Молекулы-мишени чужеродных организмов
30S- и 50S-субъединицs рибосомы бактерий,
Топоизмераза II и IV.
….