Новые возможности лечения и профилактики НПВП-гастропатии презентация

Кислотозависимые заболевания
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Хронические Н.Р. ассоциированные гастриты
Симптоматические язвы (т.ч. НПВП)
Язвенная болезнь 12-перстной кишки
Гастродуоденальные кровотечения
Язвенная болезнь желудка
Функциональная диспепсия
Аутоиммунные гастриты

Эрозия НЕ проникает в подслизистый слой

Патогенез язвенного/эрозивного поражения
Факторы агрессии
хлористоводородная (соляная) кислота
H.pylori
пепсин
желчь
липаза
никотин
НПВП
Факторы защиты
слой слизи и бикарбонатов
цитопротекция (простагландины)
микроциркуляторное русло

НПВП-гастро/энтеропатии
Патология верхних (чаще) отделов ЖКТ
вследствие применения НПВП
с повреждением слизистой в виде
эрозий и язв
с возможными осложнениями: кровотечения, нарушение проходимости ЖКТ, перфорация

НПВП-индуцированная гастропатия
Язва, осложненная кровотечением
Язва с характерными симптомами
Смертность – 2% ежегодно

НПВП-гастропатия
В Европе каждый седьмой принимает НПВП
Slaisenger and Fortran’s Gastrointestinal and Liver Diseas. Six edition, Saunders, NY, 1999.
Около 25% пожилых активно используют НПВП
Singh G.,2000
Повреждение желудка и/или 12 п. кишки при приёме НПВП у каждого пятого (20%)
Hawkey CJ, Hudson N. Mucosal injury caused by drugs, chemicals and stress. In: Bockus Gastroenterology, 5-th edition

Нормальная СОЖ СОЖ через 16 мин
после приема 0,5 г аспирина
Merle V. Epidemiology of gastroduodenal complications associated with
nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol // Clin. Biol. 2004. Vol. 28. P. 27–36.
АСК-гастропатии

Повреждающее действие НПВП
Местное повреждение СО кислотными метаболитами НПВП с последующим дуоденогастральным рефлюксом
Подавление синтеза защитных простагландинов
Снижение цитопротекции (секреции слизи, снижение буферной способности СОЖ и кишечника)
Уменьшение секреции бикарбонатов
Нарушение кровотока слизистой оболочки ЖКТ
Повышение проницаемости ионов водорода

Риск осложнений со стороны верх/отд. ЖКТ на НПВП

Профиль безопасности АСК в клинической практике
Мета-анализ 372 850 наблюдений1:
186 425 пациентов, принимающих низкие дозы аспирина и 186 425 пациентов группы контроля;
Средняя продолжительность наблюдения 5,7 лет.
Частота развития крупных кровотечений
(количество случаев на 1000 наблюдений)
1. Giorgia De Berardis // JAMA, June 6, 2012—Vol 307, No. 21, 2286 -94

Поражение ЖКТ у больных ИБС и ЦВБ на фоне АСК
(через 3 месяца приёма)
60%
61%
19%
Развитие язв и
эрозий ЖКТ
Повреждение слизистой жел. и 12 пк
Развитие язвы
ЖКТ
1. Н.А. Козиолова // Кардиология 2014, 4
Данные N.D.Yeomans
Данные H. Nema
Результаты ФГДС:

Simon LS et al. Arthritis Rheum. 1998 Sep;41(9):1591-602
Неселективные НПВП (т.ч. аспирин) могут вызывать язву желудка уже через 1 неделю
У 19% больных после кратковременного (недельного) приёма НПВП эндоскопически диагностируется язва желудка

Возраст (лет)
Частота развития на 1000 пациенто-лет
Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide
and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy
Jordi Castellsague1, Federica Pisa2
НПВП-гастропатия зависит от возраста и пола (Италия)

Кровотечение, перфорация, обструкция пилорического отдела желудка, связанные с применением НПВП,
у большинства больных (80%) протекают бессимптомно
Singh et al.The Journal of Rheumatology, 1999, Volume 25, Supp. 56

Причины бессимптомного течения НПВП-гастропатий
Аналгетический эффект самих НПВП
Имеющийся болевой синдром, связанный с основным заболеванием
Наличие сопутствующей патологии – заболевания сердца, сосудов, почек и др.

Антитромбоцитарная терапия (США, Европа, РФ)
НЕСТАБИЛЬНАЯ ИБС:
Острый коронарный синдром
ОКС с установкой стента
Плановое стентирование
ДВОЙНАЯ
антитромбоцитарная терапия
В ТЕЧЕНИЕ 1 ГОДА
КЛОПИДОГРЕЛ 75 мг/сут
+
Аспирин 75-100 мг/сут
через
1 год
ПОСТОЯННО И ДЛИТЕЛЬНО
КЛОПИДОГРЕЛ 75 мг/сут
ИЛИ
Аспирин 75-100 мг/сут
СТАБИЛЬНАЯ установленная ИБС:
Ишемия миокарда доказанная
Стеноз >50% при ангиографии
Реваскуляризации миокарда в анамнезе 1 год и более после ОКС
МОНОТЕРАПИЯ
антитромбоцитарными препаратами
1. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M., et al. Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Disease Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (suppl): e637S–e668S.

SWEDEHEART – преимущество длительного приёма ДАТ
SWEDEHEART 1 – проспективное, наблюдательное , кагортное исследование оптимальной продолжительности приема двойной антиагрегантной терапии Клопидегрел+Аспирин у больных перенесших ОКС *
• наблюдалось 56 400 больных , перенесших ОКС с ПST, БПST, подвергнутых ЧКВ**
• Период наблюдения 4 года
1. Christoph Varenhorst et al// Europen Heart Journal 35, 969-978
Частота развития событий,%
Дни
-30%
снижение риска
p = 0.0012
Частота событий
(инфаркт миокарда, ишемический инсульт, или сердечная смерть)
месяцев
месяцев
0,00
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30

Соглашение кардиологов, гастроэнтерологов по снижению риска ЖКТ осложнений, связанных с приёмом антитромбоцитарных препаратов и НПВС, 2008 г.
Покрытые и буферные формы ацетилсалициловой кислоты
не снижают риск ЖКТ осложнений
JACC, Vol 52, no 18, 2008

Аспирин с антацидом
доза антацида в 10 раз ниже лечебной не защищает кишечник
Аспирин кишечнорастворимый
меньше повреждений слизистой желудка
больше повреждений кишечника, чем на растворимом или буферном аспирине
(Эндо 2009, 2012)
Большая язва тонкой кишки
после месяца приёма АСК
FDA (2017) запретило использование комбинации аспирина с антацидами

FDA (2014): аспирин и первичная профилактика
FDA НЕ РЕКОМЕНДУЕТ АСПИРИН для
ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ
ИНФАРКТА МИОКАРДА ИЛИ ИНСУЛЬТА
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АСПИРИНА СВЯЗАНО С "СЕРЬЕЗНЫМИ РИСКАМИ", включая повышенный риск желудочного кровотечения и кровоизлияния в мозг (+54%).
АСК только для ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ
(ИБС, ЦВБ, периферия)
Источник: www.cardiosource.org

, 2010
Факторы риска НПВП-язвенных осложнений:
- желудочно-кишечные события в анамнезе,
- пожилой возраст (старше 65 лет),
аспирин, НПВП в высоких дозах, ГКС, антикоагулянты
Хеликобактер повышает риск НПВП-поражений ЖКТ

Рекомендации по профилактике гастропатий (РФ, 2017)

Язва препилорической области через 3 мес. лечения целекоксибом

Фармакотерапия кислотозависимых заболеваний
Подавление желудочной секреции
Эрадикация пилорического геликобактера
Симптоматическая терапия
(т.ч. цитопротекция)

Группы лекарственных препаратов
Ингибиторы протонного насоса (помпы)
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Препараты коллоидного висмута (Денол)
Антациды
Синтетические аналоги простагландинов
Антибиотики
Репаранты (ребамипид)

Антациды
Не влияют на секрецию соляной кислоты
Необходимость частого приёма
Запоры/поносы
Нарушение всасывания других препаратов
Остеопороз, энцефалопатия

Висмут (Де-нол)
Защитная плёнка на язве
Синтез простагландинов, слизи
Защита от пепсина
Развитие (усугубление) деменции

Холиноблокаторы
Пирензепин; атропин
Глаукома
Гипертрофия предстательной железы
Тахикардия

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Циметидин, ранитидин, фамотидин,
роксатидин, низатидин
Не оказывают противорецидивного действия
При длительном приёме – гипергастринемия
Синдром «рикошета» (повышение дозы)

Для профилактики НПВС-гастропатий эффективна удвоенная доза Н2-ГБ: фамотидин 40 мг х 2 раза/сут.
Двойная доза Н2-ГБ профилактирует НПВС-гастропатии
но менее эффективно, чем ИПП
Лечение НПВП-гастропатий: Н2-гистаминоблокаторы

Мета-анализ В W.Burget (300 РКИ, 1990)
Н2-блокаторы, холинолитики, антациды не контролируют рН (> 3) в течение суток
Повышение дозы резко увеличивает побочные явления

Синтетические аналоги простагландинов Е1
Протекторы слизистой ЖКТ
Мизопростол (сайтотек) 800 мкг/сутки
Арбапростил 100-600 мкг/сутки
Риопростил 600 мкг/сутки
Энпростил 70 мкг/сутки
Риск ИБС, ЦВБ
Гипотония
Репродукция (выкидыш!)
Диарея

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Блокируют перенос ионов водорода в просвет желез желудка независимо от вида рецепторов обкладочной клетки: холинергических, гастриновых или гистаминовых.
Тормозят пепсин
Антихеликобактерная активность?
Нет феномена «рикошета» (привыкания)

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Омепразол
Лансопразол
Пантопразол
Рабепразол
Эзомепразол
Декслансопразол
Тенатопразол

Антиагрегантная, НПВП-терапия и ИПП
Превентивный эффект ИПП по отношению к НПВП-индуцированным язвам доказан
ИПП снижают риск кровотечений на 56% при использовании аспирина
Терапия ИПП в течение 90 дней вдвое снижает риск кровотечений (эзомепразол, OBERON)
АСС/АНА рекомендовала применять ИПП у лиц старше 60 лет (2009)
Joshi A. et al.,2009
Scheiman J. et al.,2009

Побочные действия омепразола
ЖКТ: диарея, боль в животе, метеоризм, сухость во рту, стоматит, транзиторное повышение трансаминаз, нарушение функции печени (токсический гепатит).
Нервная система: головная боль, головокружение, возбуждение, бессонница, сонливость, депрессия, энцефалопатия.
Костно-мышечная: миопатия, миалгия, артралгия.
Кроветворение: лейкопения, тромбоцитопения
Кожа: зуд, редко фотосенсибилизация.
Прочие: периферические отёки, потливость.

Побочное действие лансопразола
Пищеварительная система: диарея, боли в животе, повышение трансаминаз, билирубина
Нервная система: головные боли, головокружение, сонливость.
Кроветворение: редко тромбоцитопения, анемия
Прочие: сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, миалгии.

Побочное действие рабепразола
Пищеварительная система: диарея, боль в животе, метеоризм, нарушение вкусовых ощущений, анорексия, повышение трансаминаз
Лёгкие: воспаление дыхательных путей, кашель, синусит, бронхит.
ЦНС: головная боль, головокружение
Костно-мышечная: миалгия, артралгия, судороги Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд

Побочное действие эзомепразола
Пищеварительная система: диарея, боль в животе, метеоризм, повышение трансаминаз
ЦНС: головная боль, головокружение, депрессия
Кожа: зуд, сыпь
крапивница, дерматит, периферические отеки, алопеция, Прочие: сухость во рту, артралгия, миалгия

Пантопразол
Необратимая блокада протонной помпы
(синтеза соляной кислоты).
Секреция подавляется с первого приёма (максимальная биодоступность).
Побочные явления менее выражены
(диарея, метеоризм)

Побочные явления ИПП (инструкция)
Синдром избыточного бактериального роста;
Цитохром Р450: CYP2C19 (гепатит лекарствен.);
С. difficile-инфекция;
Пневмония;
Дефицит железа;
Дефицит витамина В12;
Спонтанный бактериальный перитонит

Ингибиторы протонной помпы и ССЗ
244 679 больных, 6 лет (Дания):
Омепразол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол
увеличили риск ишемического инсульта на 21%
Пантопразол в увеличенной дозе увеличивал риск ОНМК на 94%!
2,9 млн (США, Стендфорд): Сочетание ИПП с клопидогрелом при ГЭРБ увеличивало риск развития ОИМ на 16% (но не фамотидин)
2900 больных старше 75 лет (Германия, Бонн): ИПП увеличивают риск деменции на 44%

Ингибиторы протонной помпы и почки
У пациентов, принимавших ИПП длительное время, хроническая болезнь почек и почечная недостаточность развиваются на 33% чаще, чем у больных, которым эта терапия не назначалась. https://www.lvrach.ru/news/15435778/?utm_referrer=https%3A%2F%2Fzen.yandex.com

Остеопороз и ИПП
Риск переломов при применении ИПП увеличивается (усиливается резорбция костей).
Hyun J. et al. 2009

Приём селективных ингибиторов ЦОГ-2: Эторикоксиб, Целекоксиб
Приём «полуселективных» ингибиторов ЦОГ-2: Нимесулид, Мелоксикам
Приём с ИПП
Приём ребамипида
Менее эффективно:
Модификация способа введения: кишечно-растворимые формы, ректально, парентерально, запивание содой, слизями и т.д.
Замена аспирина на клопидогрел
Возможности уменьшения побочных эффектов НПВП

Рекомендации по профилактике гастропатий (РФ, 2017)

Ребамипид
- Индуктор синтеза простагландинов E2 и GI2 в слизистой ЖКТ (физиологическая защита)
- Повышает секрецию гликопротеинов желудочной слизи
- Выводит свободные радикалы (антивоспалительное действие).
- Подавляет проницаемость слизистой оболочки
- Улучшает кровоток в стенках ЖКТ и усиливает пролиферацию эпителия (цитопротективный эффект)
- Ускоряет заживление язвы и улучшает качество рубца

Ребамипид (Япония)
Является цитопротектором при воздействии этанола, кислот, щелочей, АСК. Ускоряет биосинтез простагландинов,
Повышает содержание слизи на поверхности СО,
Улучшает кровоснабжение СО,
Активирует щелочную секрецию желудка,
Усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток СО,
Очищает СО от гидроксильных радикалов,
Подавляет супероксиды, продуцирующиеся в присутствии НР,
Защищает СО от поражения бактериями,
Защищает СО от повреждающего действия НПВП

Точки приложения Ребагита
Эрозивно-язвенные поражения:
воспалительные, лекарственные,
инфекционные, сосудистые
желудка, тонкого кишечника (т.ч. 12 п.к.)
толстого кишечника
Функциональные: гастрит, дуоденит, СРК
Ребамипид – гастро-, энтеропротектор

РЕБАГИТ – 4D ЗАЩИТА ЖКТ
1 - преэпителиальная
2 - эпителиальная
3- субэпителиальная
4 –
на всём
протяже-нии ЖКТ
слизь

Ключевые моменты по Turner JR.
Проницаемость слизистой ЖКТ определяется плотностью соединительной барьерной функции
Цитокины (TNFSF14, интерферон-γ, интерлейкин-13 , интерлейкин-17) изменяют эпителиальный барьер через блокаду синтеза соединительных мембранных белков.
Дефекты этих процессов могут быть причиной воспалительных заболеваний (миграция Эо, Мф, Лц)

Строение эндотелиальных межклеточных контактов

Белки ZO, β-катенин, JAM-A – формирование адгезии, обеспечение барьерной функции
Окклюдин – интеграция всех компонентов плотного контакта; барьерная функция
Клаудин – основной скрепляющий белок, обеспечивающий барьерные функции тканей.
Адгезионные контакты (кадгерины) – обеспечивают механическую прочность ткани за счёт объединение клеток в единый пласт

Механизмы повреждения ЖКТ
Плотные контакты эпителия желудка образуют барьер, непроницаемый для ионов водорода.
Вещества: желчные кислоты, салицилаты, этанол, органические кислоты разрушают плотный контакт, позволяя ионам водорода проникать в ткани желудка.
Дополнительные факторы агрессии: пепсин, стресс, свободные радикалы, инфекции (т.ч. ХелП.)

Перекись водорода вызывает увеличение проницаемости декстрана через желудочный эпителий (клетки MKN28)
H2O2 уменьшает количество клаудина-3 (молекула межклеточной адгезии)
Желудочная эпителиальная проницаемость, ослабленная H2O2 купирована ребамипидом – «мусорщик свободных радикалов»
Ребамипид тормозит блокаду клаудина-3.
Окислительный стресс индуцирует повышение проницаемости эпителия желудка через клаудин-3
Hashimoto K. et al., , Biochem Biophys Res Commun 376: 154–157, 2008

Активность нейтрофилов и инфильтрация Мф слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка значительно снизилась от исходного уровня.
Вывод: ребамипид способствует улучшению клинических, эндоскопических и гистологических признаков хронического гастрита.
Улучшение гастрита связано с противовоспали-тельным действием ребамипида.
Эффективность ребамипида при гастрите, рефрактерному к ИПП
Chitapanarux Т. et al., Dig Dis Sci. 2008 Nov;53(11):2896-903
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18452058

Российское научное общество терапевтов Научное общество гастроэнтерологов РФ
VI НАЦИОНАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ И АССОЦИИРОВАННЫХ С HELICOBACTER PYLORI ЗАБОЛЕВАНИЙ
(VI МОСКОВСКИЕ СОГЛАШЕНИЯ, 2016 )

Ребамипид эффективен для предупреждения повреждений слизистой желудка, индуцированных приёмом НПВП в сочетании с клопидогрелем (или без него) у здоровых людей
К. Тозава и соавт., «Ребамипид в предупреждении повреждений слизистой оболочки желудка у здоровых людей, на фоне приема НПВП в сочетании с клопидогрелем или без него», 2014 г.
32 здоровых мужчины, 4 группы, 14-дневный курс терапии

Ребамипид снижает частоту НПВП гастропатий
на 55%

Ребамипид снижает частоту НПВП энтеропатий на 270%

Пример язвы тонкой кишки, вызванной приемом низких доз аспирина в течение 4-х недель. Язва занимает 1/3 внутренней части тонкой кишки.
К. Мизуками и соавт., «Аспирин-индуцированные поражения тонкой кишки и профилактический эффект ребамипида», 2011 г.
Длительное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты вызывает повреждения кишечника
Ребамипид предотвращает повреждения кишечника и может быть использован для профилактики аспирин-индуцированных поражений кишечника

Ребамипид позитивно влияет на повреждения кишечника у лиц, принимающих НДА по сравнению с плацебо
Низкие дозы АСК (100 мг/день) снижают кровоток в кишечнике и индуцируют повреждение СОЖ
Ребамипид предотвращает снижение кровотока
в желудке и кишечнике и оказывает профилактический эффект в отношении АСК и НПВП-энтеропатий
У. Нисида и соавт., «Оценка кровотока тонкой кишки у здоровых субъектов, получающих низкие дозы аспирина», 2011 г.
Эрозия 0.5 ± 2.7 0.0 ± 0.0
Петехии 10.1 ± 53.6 -8.6 ± 15.4
Плацебо
Ребамипид
Эритема -1.0 ± 2.3 -0.6 ± 1.0
Эрозии и патехии
Слизистая не изменена

Добавление ребамипида к различным схемам эрадикационной терапии повышает частоту эрадикации
Т. Нишизава и соавт., «Добавление ребамипида к эрадикационной терапии: систематический обзор и мета-анализ», 2014 г
2-компонентная схема
3 и 4 -компонентная схема
ИПП + амоксициллин
ИПП + амоксициллин + ребамипид
ИПП + тепренон + амоксициллин
ИПП + амоксициллин + ребамипид
или
квадротерапия с плаунотол
квадротерапия с ребамипид
+12%

132 пациента с Н. pylori-позитивной язвенной болезнью желудка после эрадикационной терапии
Ребамипид и омепразол сопоставимы по эффективности в лечении Н. pylori-позитивной язвы желудка после эрадикационной терапии
К. Сонг и соавт., «Лечебные эффекты ребамипида и омепразола на язвенную болезнь желудка, ассоциированную с H. pylori, у пациентов после эрадикационной терапии», 2011 г.
1 неделя
7 недель
Эрадикационная терапия
1
8
300 мг в сутки ребамипид
20 мг в сутки омепразол

309 H. pylori-позитивных пациентов с язвенной болезнью
Ребамипид повышает процент заживления язв после успешной эрадикации H. pylori и может быть использован в качестве противорецидивного и противоязвенного средства независимо от наличия или отсутствия НР
А. Терано, «Ребамипид - гастропротектор и противовоспалительный препарат, способствующий заживлению язвы желудка после эрадиационной терапии H. рylori, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование», 2007 г.
суточная доза
400 мг кларитромицин
1000 мг амоксициллин
1 неделя
30 мг лансопразол
1
8
300 мг в сутки ребамипид
плацебо
77,7 % - эффективность эрадикационной терапии H. рylori

Метаанализ: 6 РКИ, 724 пациента
4-х недельная комбинированная терапия ИПП с ребамипидом безопасна и превосходит монотерапию ИПП для заживления НПВП-язв
Ж.Ван и соавт., «Эффективность и безопасность комбинированной терапии ИПП с ребамипидом для НПВП- индуцированных язв: мета-анализ», 2014 г.

45 пациентов с умеренным и тяжёлым гастритом
300 мг ребамипида в сутки в течение 28 дней, эндоскопические обследования, 5 биопсий
М. Симадибрата «Антиоксидантный и противовоспалительный эффект ребамипида при хроническом гастрите», 2013 г
Ребамипид уменьшает симптомы, связанные с хроническим гастритом: положительная динамика в эндоскопической картине и снижение уровня воспаления (Нф, диальдегида)

86 больных Н. pylori-позитивным хроническим гастритом
К.Харума и соавт., «Длительная терапия (1 год) ребамипидом улучшает НР-ассоциированный хронический гастрит», 2002 г.
Длительное непрерывное лечение ребамипидом улучшает гистологическую картину гастрита, снижает уровень гастрина и подтверждает его противовоспа-лительный эффект при HP-ассоциированном гастрите
300 мг/сутки ребамипид
Контроль

0,54%
СУММАРНАЯ ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ!
Ребагит (ребамипид) – инновационный гастро- и энтеропротектор c безупречным профилем безопасности

Ребагит не кумулирует
Нет необходимости в контрольных анализах
Приём Ребагита не зависит от приёма пищи
Н. Койяма и соавт., «Влияние цитохрома Р450 на метаболизм ребамипида в печени человека», 2002 г.
Метаболическое воздействие ребамипида на CYP3А4 незначительно для общей оценки метаболизма ребамипида, поэтому взаимодействие ребамипида с ферментами Р450 не нарушают ни метаболизм ребамипида, ни метаболизм других лекарств, которые принимают одновременно с ребамипидом
Ребамипид
ингибирующее
влияние
Изоферменты цитохрома P450
CYP1A2
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4

Тройная доза ребамипида (300 мг Х 3 раза в сутки) эффективна в лечении НДА-индуцированной энтеропатии от умеренной до тяжелой степени, хорошо переносится и является безопасной
Т. Ватанабэ и соавт., «Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование: терапия высокими дозами ребамипида умеренных и тяжелых поражений тонкой кишки, индуцированных приемом НДА», 2015
Даже тройная суточная доза ребамипида является безопасной!

Ребагит: противопоказания
- Наличие непереносимости или гиперчувствительности к веществам, входящим в структуру лекарства
- Беременность
- Период вынашивания плода и кормление грудью
- Возрастной показатель пациента, до 18 лет

Ребамипиду посвящен раздел – 6.2.5.
Клинические рекомендации РГА по лечению ЯБ
По рекомендациям РГА добавление Ребамипида показано:
к любой эрадикационной схеме,
в постэрадикационный период,
и при нехеликобактерных язвах

Медикаментозное лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori
В целях улучшения качества послеязвенного рубца и скорейшей редукции воспалительного инфильтрата показана пролонгированная терапия: …ребамипид 100 мг 3 раза в сутки до 4 недель
Медикаментозная терапия язвенной болезни,
не ассоциированной с Helicobacter pylori
Отсутствие Helicobacter pylori должно быть подтверждено как минимум двумя методами диагностики, проведенными в должных условиях – для большинства методов в условиях отсутствия приема ИПП в течение 2 недель перед проведением теста…
ИПП, Ребамипид 100 мг 3 раза в сутки…

Хронический рефлюкс-гастрит гастрит
(тип C, химический, реактивный)
Причиной гастрита C является заброс (рефлюкс) дуоденального содержимого в желудок.
При лечении рефлюкс-гастрита используют:
Препараты урсодезоксихолевой кислоты
(10 мг/кг/сут) в течение 1–1,5 месяцев;
Ребамипид 100 мг 3 раза в сутки – до 8 недель.
Лечение НПВП-гастропатии
При повреждениях слизистой желудка и/или тонкой кишки рекомендован ребамипид 100 мг 3 раза в сутки до 8 недель

VI НАЦИОНАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ
И АССОЦИИРОВАННЫХ С HELICOBACTER PYLORI ЗАБОЛЕВАНИЙ
(VI МОСКОВСКИЕ СОГЛАШЕНИЯ, 2016)
Особые указания
В целях улучшения качества послеязвенного рубца и скорейшей редукции воспалительного инфильтрата показана пролонгированная терапия висмута трикалия дицитратом до 8 недель, а также ребамипид 100 мг 3 раза в сутки до 8 недель

Клинические рекомендации Росийской гастроэнтерологической
ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни
В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, И.В. Маев и др. (2016)

1. ЭРАДИКАЦИЯ
Новый препарат для лечения ЯБ (гастро- и энтеропротектор).
Добавление ребамипида к схемам эрадикации повышает эффективность: увеличивается элиминация H. Pylori;
снижение адгезии Нр к СОЖ уменьшает риск колонизации и рецидивов
2. ПОСТЭРАДИКАЦИЯ
Защитные свойства препарата позволяют рекомендовать его не только для курса эрадикационной терапии, но и для последующего продолжения лечения.
3. Не Нр+язвы и другие поражения слизистой ЖКТ
Особенностью ребамипида: способность оказывать протективное действие в отношении слизистой оболочки как желудка, так и тонкой и толстой кишки, и предупреждать развитие её поражений при приеме НПВП.
Ребамипиду посвящен раздел – 6.2.5.

НАДЕЖНЫЙ ДРУГ И ЗАЩИТНИК ЖКТ!

РЕБАМИПИД
при
Функциональных нарушениях ЖКТ

При СРК… изменяются экспрессия и клеточное распределение белков плотного соединения
Bertiaux-Vandaële N. et al., Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2165-73.
У пациентов с СРК уровень ЗО-1 и окклюдина был ниже против контроля. Уровень окклюдина и клаудина-1 коррелировал с тяжестью симптомов.
ВЫВОДЫ:
Окклюдин и клаудин-1 оказались заметно нарушенными у пациентов с СРК.
Изменение протеинов может быть причиной СРК и вносят «вклад» в висцеральную гиперчувствительность.

Нарушение целостности слизистой 12 п.к. и воспаление низкой степени активности при функциональной диспепсии
Hanne Vanheel et al., Gut. 2014 Feb;63(2):262-71.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
При ФД увеличение проницаемости и недостаточная экспрессия белков адгезии на уровне плотных контактов.
Установлено наличие субклинического воспаления (инфильтрации СО тучными клетками и эозинофилами).
ВЫВОДЫ:
Парадигма: при ФД нет структурных изменений ЖКТ – не объективна. Нарушение функции кишечного барьера – основной механизм при ФД.
Восстановление целостности кишечного барьера должно быть терапевтической целью для лечения пациентов с ФД.

Выявлены микроскопические и молекулярные изменения при СРК. Нарушение кишечной проницаемости ведет к нарушению кишечного гомеостаза, и развитию функциональных нарушений и болезней”
Нарушение проницаемости эпителиального барьера в толстом кишечнике ведет к дисфункции комплекса плотных контактов с белками окклюдин, клаудин-1, и zonula occludens-1 у пациентов с СРК.
Показано, что высокая доля пациентов с СРК показывает субклиническое воспаление в слизистой оболочке кишечника.
Воспаление при СРК:
миф или новая цель лечения? Emanuele Sinagra et al., World J Gastroenterol. 2016 Feb 21; 22(7): 2242–2255.
Данные литературных обзоров о взаимосвязи между СРК и воспалением (n = 305).

Нарушение барьерной функции при желудочно-кишечных расстройствах
Farré R, Vicario M, Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217
Кишечный барьер ограничивает доступ антигена к внутренней среде, сохраняя при этом поглощение питательных веществ и электролитов.
Теория, что функциональные ЖКТ расстройствах не имеют структурных изменений – несостоятельна.
Установлены доказательства структурных изменений кишечника, при функциональной диспепсии (гастрит) и синдроме раздраженного кишечника. Эти изменения связаны с повышенной проницаемостью, которая, по-видимому, отражает воспаление слизистой оболочки.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27995392

Предоставлены доказательства структурных изменений кишечника при функциональной диспепсии и синдроме раздраженного кишечника (СРК).
Эти изменения связаны с повышенной проницаемостью, которая, отражает воспаление слизистой оболочки
Нарушение барьерной функции при ЖКТ расстройствах
Farré R, Vicario M, Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217

* Lee Y.J., Park K.S. Irritable bowel syndrome: Emerging paradigm in pathophysiology // World J Gastroenterol. Mar 14, 2014; 20(10): 2456–2469.Published online Mar 14, 2014. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2456
Субклиническое воспаление при СРК

РЕБАМИПИД СНИЖАЕТ СИМПТОМЫ ОГРАНИЧЕСКОЙ и ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИСПЕПСИИ на 23% против плацебо
Jaffar M. et al.,2018

СИМПТОМЫ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ
Отрыжка Запоры
СРК
ГЭРБ
СРК
ГЭРБ
Постпранди-альная боль
Регургитация
Боль
Изжога Жжение в эпигастрии
Висцеральная чувствительность
Экологические факторы
Кислый рефлюкс
Нарушение гастроинтестинальной моторики,
Генетическая диета
Симптомы перекреста и патофизиологических механизмов ФД (гастрита), ГЭРБ и СРК.

Стратегии западной медицины для перекреста ФД-СРК (Fan Chen, 2017 г)
Лечение ребамипидом оказывает защитное действие на слизистую ЖКТ и улучшает симптомы у пациентов с ФД-СРК
(гастрит, энтероколит, дисбактериоз)
Ни один из подходов к лечению ФД (гастрит + СРК) не поддержан научными доказательствами
Лечение СРК приносит облегчение только 30%
Стойкая ремиссия наблюдается у 10%
1. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ РГА И АССОЦИАЦИИ КОЛОПРОКТОЛОГОВ РОССИИ ПОД РЕД. Ю.А.ШЕЛЫГИНА, 2017)
2. Rebamipide in Functional and Organic Dyspepsia: Sometimes the Best Offense Is a Good Defense", Digestive Diseases and Sciences (2018) 63:1089-1090 V.Rangan, F.Cremonini, 2018
3. Fan Chen, 2017

Влияние Ребамипида на желудочно-кишечные симптомы у больных СД 2 типа
Sejeong Park., Diabetes Metab J. 2016 Jun; 40(3): 240–247
Ребамипид имеет антирефлюксный и прокинетический потенциал.
Эффективен как при гастроэзофагеальном рефлюксе, так и при гастропарезных симптомах у лиц с СД 2 типа.
Результаты
Гастроинтестинальные симптомы (тошнота или рвота, вздутие живота, боль в животе, запор) уменьшились с 24,9±8.0 до 20,4±7.3 после лечения ребамипидом (Р<0.001). Неблагоприятных явлений не зафиксировано. Но не влиял на СРК с диареей.

НАДЕЖНЫЙ ДРУГ И ЗАЩИТНИК ЖКТ!
ЭРАДИКАЦИЯ
Согласно рекомендациям, Ребамипид – новый препарат, предложенный для лечения язвенной болезни. Это гастро- и энтеропротектор. Добавление ребамипида к схемам эрадикации повышает их эффективность, в частности, существенно увеличивается частота устранения H. Pylori; за счет снижения адгезии бактерий к слизистой оболочке желудка уменьшается риск ее повторной колонизации, а следовательно, снижается вероятность развития рецидивов
2) ПОСТЭРАДИКАЦИЯ
Также в рекомендациях указано, что «защитные свойства препарата позволяют рекомендовать его не только для курса эрадикационной терапии, но и для последующего продолжения лечения пациентов.»
3) НЕ НР+ЯЗВЫ (НЕХЕЛИКОБАКТЕРНЫЕ ЯЗВЫ) И ДРУГИЕ ПОРАЖЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖКТ
В рекомендациях также указано, что «отличительной особенностью ребамипида служит его способность оказывать протективное действие в отношении слизистой оболочки как желудка, так и тонкой и толстой кишки, и предупреждать развитие её поражений при приеме НПВП.»
4) ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖКТ