Реакции гиперчувствительности презентация

Гиперчувствительность — повышенная чувствительность организма к какому-либо веществу. Гиперчувствительность является нежелательной излишней реакцией иммунной системы и может привести не только к дискомфорту, но и к летальному исходу.

АЛЛЕРГИЯ (греч. allos - иной, ergon – действую) – иммунная реакция организма на вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов. (А.Д.Адо, Г.В.Порядин)

Аллергические реакции (по R.Cooke, 1930 г.)
Немедленного типа Замедленного типа
(15 - 20 мин.) (24 - 48 ч.)

4 типа реакций гиперчувствительности
(по Gell and Coombs, 1969 г.):
Тип I (реагиновый или анафилактический)
Тип II (цитотоксический)
Тип III (иммунокомплексный)
Тип IV (клеточно-опосредованный)

Реакции гиперчувствительности (РГ)
РГ развиваются в ходе либо гуморального иммунного ответа (В-лимфоциты), либо клеточно-опосредованного иммунного ответа (Т-лимфоциты)
Реакции, иницируемые антителами или комплексами Ag-At, называют реакциями гиперчувствительности немедленного типа (Cooke, 1930)
Реакции, инициированные клеточно-опосредованными ответами, называют реакциями гиперчувствительности замедленного типа (Cooke, 1930)

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ
Наличие специфических аллелей в локусе HLA DR
Полиморфизмы генов:
Рецепторы IgE (FceRI-β)
Семейства ИЛ-4
Рецепторы бактериального липополисахарида (CD 14)
Других генов?
ДЕФЕКТ БАРЬЕРОВ
Эпителия бронхов (дефицит IgA и др.)
Кожи
Кишечника
ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ
Большое количество аллергенов
Лечение антибиотиками в раннем возрасте (до 2 лет)
Вакцинация
АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ

Аллергены
Аутоаллергены (аутоантигены)
1. Первичные (ткани тестикулярного аппарата, миелин головного мозга, тиреоглобулин)
2. Вторичные (ткани организма, измененные под действием факторов окружающей среды)
Экзоаллергены
1. Бытовые
2. Грибы
3. Животного происхождения
4. Лекарственные
5. Микробные
6. Пищевые
7. Растительные

Стадии аллергических реакций
Стадия иммунных реакций (иммунологическая)
Стадия биохимических реакций (патохимическая)
Стадия клинических проявлений (патофизиологическая)

Стадия иммунных реакций
Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцита (ТсR) распознает антигенный пептид, связанный с МНС АПК. Т-лимфоциты дифференцируются в Т-хелперы 2-го типа
Т-клеточные
рецепторы
Т-лимфоцитов

Взаимодействие АПК и Т-хелпера

Стадия иммунных реакций
Под действием цитокинов, продуцируемых Т-хелперами, В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела, и в В-клетки памяти.

В-лимфоциты

Классификация и строение иммуноглобулинов

I тип (анафилактический, реагиновый)
Синтез IgE плазматическими клетками после повторного контакта с аллергеном
IgE связывается с Fc-рецепторами мембран тучных клеток и базофилов (клеток-мишеней I порядка), происходит дегрануляция и высвобождение первичных медиаторов (ранняя стадия, 10-20 минут)
Антигены взаимодействуют с IgE, фиксированном на Fc-рецепторах клеток-мишеней
Высвобождение вторичных медиаторов из клеток-мишеней II порядка (моноцитов, макрофагов, эозинофилов, тромбоцитов, лимфоцитов), также имеющих рецепторы к IgE и IgG1 (поздняя стадия, 2-6 часов)
Удаление аллергена и повреждающих медиаторов

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I
Первый контакт с аллергеном вызывает IgE ответ

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I
Фаза сенсибилизации: Ig E связывается с FcέR1 рецепторами на тучных клетках и базофилах
На тучных клетках и базофилах высокий уровень экспрессии FcέR1 (экспрессирован конститутивно)

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I
Фаза активации – дегрануляция тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления

Дегрануляция тучной клетки
(по D.Lawson)
1 – интактная тучная клетка (мембрана покрыта гранулами) 2 – дегрануляция тучной клетки
1
2
7

Тучные клетки
Интактная клетка Дегрануляция

Медиаторы тучных клеток

Реакции гиперчувствительности I типа
Немедленный ответ (минуты)
Содержимое гранул, простагландины, лейкотриены
Вазодилатация, увеличение проницаемости сосудистой стенки, спазм гладких мышц
Поздняя фаза (часы)
Цитокины
Воспаление, повреждение тканей

Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I
Эффекторная фаза – связана с действием медиаторов воспаления из тучных клеток
крапивница
астма
ринит

Реакции гиперчувствительности I типа
Локальные реакции
Кожа: зуд, крапивница
ЖКТ: диарея
Легкие: бронхоспазм
Анафилаксия
Зуд, крапивница, эритема
Бронхоспазм, удушье
Отек гортани, хрипота
Рвота, диарея, спастические сокращения кишечника
Шок
Летальный исход

Антиген во вдыхаемом воздухе
Циркуляция специфического IgE
Бронх
Тучные клетки, покрытые IgE
Дегрануляция тучных клеток
Гистамин SRS-A ECF-A PAF
Бронх
Бронхообструкция Гиперсекреция слизи Отек
Атопическая астма

Схема развития анафилактического шока
дегрануляция тучных клеток и базофилов и высвобождение из них
биологически активных веществ
расширение
артериол
увеличение
проницаемости сосудов
образование
слизи
спазм
бронхиол
падение
артериального давления
нарушения
легочной вентиляции
нарушения микроциркуляции
ГИПОКСИЯ
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОГО
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЦЕНТРОВ
21
образование комплекса «антиген – антитело»

II тип (цитотоксический)
Развивается в ответ на возникновение в организме аутоантител - клеток с измененными компонентами клеточных мембран (под действием химических веществ, лизосомальных ферментов фагоцитирующих клеток, вирусов, бактериальных энзимов)
Образующиеся к антигенам клеток антитела соединяются с ними и вызывают их поверждение и, в ряде случаев - лизис

II тип (цитотоксический)
Время реакции - минуты или часы
Реакция обусловлена антителами IgG или IgM и комплементом (комплемент-зависимый цитолиз)
В реакции принимают участие фагоциты и NК-клетки

Реакции гиперчувствительности II типа
Комплемент-опосредуемые реакции, приводящие к непосредственному лизису клеток-мишеней или обеспечивающие переход объектов в состояние, когда они становятся доступными фагоцитирующим клеткам

Y
Y
Y
Y
Y
C3b
Антитело
Клетка-мишень
Ферменты лизосом
Фагоцит
Тип II гиперчувствительности – опсонизация антителами клетки-мишени (при взаимодействии с комплементом), приводящая к активации клеток воспаления и фагоцитозу

Тип II - комплемент-опосредованный механизм
Трансфузионные реакции
Эритробластоз плода (гемолитическая болезнь новорожденных)
Аутоиммуная гемолитическая анемия
Некоторые лекарственные реакции

Гемолитическая болезнь новорожденных

Гемолитическая болезнь новорожденных

Аутоиммунная гемолитическая анемия
Вырабатываются антитела к антигенам эритроцитов
Часто ассоциирована с другими заболеваниями, например, лимфопролиферативными
В мазке могут быть обнаружены деструктивные формы эритроцитов, положительна антиглобулиновая проба Кумбса

Индуцированные лекарствами реакции гиперчувствительности II типа
Некоторые лекарственные средства действуют как гаптены, оказывая сенсебилизирующий эффект. В комбинации с компонентами крови они индуцируют образование антител. Повреждение клеток-мишеней может быть обусловлено либо цитотоксическим эффектом, либо фагоцитозом
Эритроциты
пенициллин, аминазин, фенацетин
Гранулоциты
хинидин, амидопирин
Тромбоциты
сульфаниламиды, тиазиды

Схематическое изображение аллергической реакции цитотоксического типа
I – цитотоксическое разрушение; II – комплемент-зависимый лизис
1 – аллергены клеточной мембраны; 2 – иммуноглобулины IgG; 3 – комплемент; 4 –NK; 5 – клетка-мишень; 6- цитотоксическое действие
I
5
2
4
6
II
1
5
2
3
лизис

NK
Перфорин и ферменты
Fc рецептор
Y
Антитело
Тип II гиперчувствительности – АТ- зависимая клеточно-опосредуемая токсичность с активацией цитотоксичных клеток (натуральных киллеров или NK клеток)
клетка-мишень
Реакция отторжения трансплантата
Деструкция объектов, слишком больших для фагоцитоза, таких как опухолевые клетки или паразиты

NK, атакующие опухолевые клетки

клетка-мишень
Y
Y
Активация клеток с высвобождением внутриклеточных веществ
Тип II гиперчувствительности – аутоантитела стимулируют рецепторы клеток-мишеней и нарушают их функцию
АТ-опосредованная дисфункция клеток
Миастения gravis: мышечная слабость
Болезнь Graves: гипертиреоз

Миастения gravis
Антирецепторные антитела нарушают нормальное функционирование рецепторов.
При большой миастении антитела к ацетилхолиновым рецепторам повреждают нервно-мышечную передачу

Болезнь Грейвса (гипертиреоз)
АТ (именуемые тиреоидстимулирующими иммуноглобулинами) связываются с рецепторами клеток щитовидной железы

Болезнь Грейвса (гипертиреоз)
Клинические проявления гипертиреоза: потеря массы тела, тремор, мышечная слабость и т.д.
Вследствие воздействия АТ возникает припухлость передних поверхностей нижних конечностей и в орбитах за глазными яблоками, что приводит к экзофтальму и обусловлено опосредуемой Т-лимфоцитами стимуляцией фибробластов
Диагноз подтверждает обнаружение повышенного содержания тиреоидных гормонов и тиреоидстимулирующих иммуноглобулинов

III тип (реакции иммунных комплексов)
Первичными компонентами реакции являются растворимые иммунные комплексы «АГ-АТ» и комплемент (анафилатоксины С3а С4а, С5а)
Циркулирующие в крови антигены имеют растворимую форму
Реакция развивается через 3 - 10 часов
Реакция обусловлена растворимыми иммунными комплексами с участием IgG или IgM

Реакции гиперчувствительности III типа
Иммунокомплексные реакции. Комплексы растворимых антигенов и IgG или IgM накапливаются в циркулирующей крови или тканях, активируя каскад системы комплемента
Гранулоциты, выделяя литические ферменты, вызывают повреждение тканей
Реакция развивается через несколько часов после антигенной стимуляции

Реакции гиперчувствительности III типа
Патофизиологические механизмы связаны с местом поступления антигена
Подкожная инъекция (реакция Артюса)
Локализованные эритема и уплотнение
В/венное введение (сывороточная болезнь)
Возникает через 7-10 дней
Лошадиная сыворотка
Проявляется лихорадкой, ознобами, кожной сыпью….
Ингаляции (гиперчувствтвительные пневмониты)
Продолжительная экспозиция антигена с образованием иммунных комплексов и отложением на альвеолярных мембранах

Тип III реакций гиперчувствительности

Компоненты системы комплемента
C3b: способствует фагоцитозу иммунных комплексов (и микробов)
С3а, С5а (анафилотоксины): увеличивают проницаемость сосудистой стенки
С5а: хемоатрактант для нейтрофилов и моноцитов
С5-9 (мембраноатакующие комплексы): повреждение мембран и лизис клеток

Иммунокомплексный васкулит

Гломерулонефрит
Реагирование антител с базальной мембраной клубочков
Отложение иммунных комплексов

Сывороточная болезнь
Заболевание вызывают антитела лошадиной или бычьей сывороток. Агрегаты IgG активируют комплемент

Реакция Артюса
Введенный подкожно антиген
Локальное повреждение кожи вследствие воспаления кровеносных сосудов
Острый ответ на повторное введение подобного антигена (отек, геморрагия, изъязвление)
В тяжелых случаях - некроз тканей

Реакция Артюса
Кожная реакция на повторное введение гепарина – болезненная эритематозная бляшка (пятно) с очажками некроза

Легкое фермера
Ингаляция частиц заплесневелого сена – протеины грибов

Системная красная волчанка
Системное иммунокомплексное заболевание
Комплексы формируются в циркуляции
Осаждаются в различных органах

Заболевания в патогенез которых вовлечены реакции гиперчувствительности типа III

Реакции гиперчувствительности IV типа
Опосредуют реакции Т-клетки - TH1 (CD4+) и TH2 (CD8+), сенситизированные при локальном контакте с антигеном (антиген-специфичные Т-клетки); антитела не участвуют в реализации реакций этого типа
Вовлечены TD клетки памяти
Первый контакт вызывает сенситизацию
Последующие контакты - реализацию реакции
Реакции отсрочены на один или более дней-недель (отсроченный тип гиперчувствительности)
Отсрочка объясняется миграцией макрофагов и Т-клеток к месту воздействия чужеродных антигенов
Активация цитокинов или цитотоксинов вызывает повреждение, либо активируются макрофаги и NK клетки

Тип IV реакций гиперчувствительности
Активированные Т-клетки могут действовать двумя путями
CD4+ Т-клетки выделяют цитокины, активирующие макрофаги, которые фагоцитируют клетки (отсроченный тип гиперчувствительности)
CD8+ Т-клетки напрямую «убивают» клетки мишени (прямая клеточная цитотоксичность)

Отсроченный тип гиперчувствительности
Экспозиция антигена
Антиген-презентирующие клетки представляют антиген CD4+ Т-клеткам
Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки и клетки памяти (ТН1)
Повторная экспозиция антигена
ТН1 перемещаются к месту экспозиции антигена
Высвобождаются цитокины, активирующие макрофаги и усиливающие воспаление
Результат
Макрофаги уничтожают антиген – (+)
Отрицательные последствия воспаления и повреждение тканей

Тип IV реакций гиперчувствительности
Чаще всего реакции проявляются на коже: зуд, краснота, припухлость, боль
Кожный тест при туберкулезе
Ядовитый плющ
Металлы
Латекс (перчатки)
Может развиться анафилактический шок

Отсроченный тип гиперчувствительности
Периваскулярное скопление CD4+ Т-лимфоцитов (иммунопероксидазная окраска)

Реакции гиперчувствительности IV типа
Пример отсроченной реакции гиперчувствительности – положительная проба Манту
У пациента имел место контакт с антигеном
Введение (неактивного) ТВ антигена в кожу
Оценивают покраснение уплотнение, максимум – через 1-3 дня

Реакции гиперчувствительности IV типа
Пролонгированная реакция гиперчувствительности отсроченного типа может привести к гранулематозному воспалению
Периваскулярно расположенные CD4+ Т-лимфоциты замещаются макрофагами
Макрофаги активированы, похожи на эпителий – «эпителиоидные» клетки
Макрофаги иногда сливаются в «гигантские» клетки
Гранулема – скопление эпителиоидных макрофагов

Формирование гранулемы

Гранулема

Гранулема у пациента с лепрой

Реакции гиперчувствительности IV типа
Т-клеточно-опосредованная цитотоксичность
CD8+ Т-лимфоциты распознают антигены на поверхности клеток
Т-клетки дифференцируются в цитотоксичные Т-лимфоциты (CTLs), которые «убивают» антиген-несущие клетки
В иммунном ответе цитотоксичные Т-лимфоциты уничтожают пораженные вирусами и опухолевые клетки
В реакциях Т-клеточно-опосредованной цитотоксичности мишенями являются другие клетки
Клетки трансплантированных органов
Клетки островков поджелудочной железы (сахарный диабет I типа)

Т-клеточно-опосредованная цитотоксичность

Контактная гиперчувствительность
Простые химические соединения могут связываться с эпидермальными протеинами кожи
Образуются гаптен-пептидные комплексы, которые связываются с молекулами главных комплексов гистосовместимости антиген-презентирующих клеток и распознаются как чужеродные
Могут инициироваться как CD4+, так и CD8+ Т-клеточные ответы
Металлы – ртуть, никель, хром, золото, палладий
Растения – примула, ядовитый плющ

Механизм IV типа гиперчувствительности
skin
poison Ivy
APC
Th1
Inflammation
urushiol
serum protein
Mo

Острое отторжение трансплантата почки
T клетки (CD3), окружающие почечные канальцы
Лимфоциты, окружающие почечные канальцы
Лимфоциты, окружающие артериолы

Современные методы гипосенсибилизации
Введение малых доз аллергена
Введение модифицированного аллергена
Введение синтетических коротких эпитопов аллергена
Введение высоких доз ИЛ-12, ИФ-g
Введение растворимых рецепторов к ИЛ-4
Введение At против IgE
Угнетение синтеза ИЛ-5