Тромботическая микроангиопатия презентация

Клинический синдром
Тромботическая микроангиопатия (ТМА) –
особый тип поражения мелких сосудов, при котором развивается их тромбоз и воспаление сосудистой стенки.
тромбоцитопения
микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА)
микроваскулярный тромбоз концевых артериол и капилляров
множественная дисфункцией органов.
Увеличивается потребление тромбоцитов, образуются тромбы, которые приводят к нарушению ф-ции органов
Гемолиз развивается
в результате механического повреждения эритроцитов при контакте с тромбами

Вторичные ТМА
HELLP-синдром, преэклампсия
- Системная красная волчанка
- КАФС
Злокачественные опухоли
ВИЧ, грипп H1N1
Лекарственно-обусловленная ТМА
Метилмалоновая ацидурия
Трансплантация
Ионизирующее излучение

Впервые термин ГУС был предложен в 1955 г. C.Gasser на основании сочетания острой почечной недостаточности с гемолитической анемией и тромбоцитопенией
S.Grisaru. Management of hemolytic uremic syndrome in children. // International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.- 2014- Vol.6
Типичный ГУС
на фоне диареи, вызванной Shiga toxin, продуцирующей Escherichia coli (STEC), развивается неиммунная МАГА, тромбоцитопения и острая почечная недостаточность
Факторы риска
возраст от 6 месяцев до 5 лет
характерный анамнез
типичные симптомы (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гастроэнтероколит)

Атипический ГУС - орфанное, хроническое системное заболевание (2-7 случаев на 1 ООО ООО) в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла
аГУС составляет около 5—10% всех случаев ГУС
Шилов Е.М., ред. Национальные клинические рекомендации по лечению отдельных нефропатий. Сборник клинических рекомендаций. М.: Белый Ветер; 2015. 312с.
Rafiq A., Tariq H., Abbas N., Shenoy R. Atypical hemolytic-uremic syndrome: a case report and literature review. Am. J. Case Rep. 2015; 16: 109-14.
Неконтролируемая активность комплемента приводит к непрерывному эндотелиальному повреждению и постоянному риску развития TMA

Для аГУС характерно одновременное наличие генетических мутации и состояний, запускающих процесс активации комплемента (теория двойного удара)
Потеря функции белков-регуляторов
Усиление функции активаторов
Система комплемента
Инфекция
Хирургическое
вмешательство
Аутоиммунный
фактор
Беременность
Комплемент активирующие состояния (КАС)
(у 69%)
Генетические мутации приводят к неконтролируемой активации комплемента -дисрегуляции
1
2
E Goicoechea de Jorge & Matthew C Pickering Kidney International (2010) 78, 721–723;

аГУС проявляется триадой симптомов (триадой ТМА!!!)
тромбоцитопенией
механической или неиммунной гемолитической анемией (гемоглобин <100 г/л)
поражением почек
Поражение микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, лёгких, желудочно-кишечного тракта, наблюдаются у 20% пациентов, из которых почти две трети имеют больше одного экстраренального признака.

Дифференциальная диагностика ТМА при беременности должна включать в себя верификацию следующих ее видов:
Несмотря на сходство клинико-лабораторных проявлений этих видов патологии, подходы к их лечению и тактике веде­ния беременности различаются

Диагностика аГУС осуществляется в два этапа
Первый этап - установить наличие ТМА
Критерии:
Тромбоцитопения
Микроангиопатический гемолиз (МАГА)
- наличие шизоцитов (в мазке периферической
крови выше 0,1- 0,2 %
- низкий уровень гаптоглобина
- высокий уровень ЛДГ крови
- тотрицательная реакция Кумбса
При подозрении на ТМА необходимо определение
всех трех указанных маркеров
3. Признаками поражения почек и/или экстраренальных поражений

Второй этап - провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой
Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле. Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения ЖКТ, особенно с диареей
Лабораторные исследования
• посев кала для выявления культуры STEC (на среду MacConkey для E.coliO157:H7)
• определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР
• определение шига-токсина в сыворотке крови

2. Диагноз ТТП исключается на основе определения активности ADAMTS-13 (мультимер фактора фон Виллебранда)
исследование активности ADAMTS-13 выполняется до начала плазмотерапии
снижение активности до 5% и менее (норма 80-110%) свидетельствует впользу диагноза ТТП
у пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако её показатель всегда превышает 5%
Rodger M., Sheppard D., Gándara E., Tinmouth A. Haematological problems in obstetrics. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2015; 29(5): 671-84.

У пациентов с приобретенной ТТП может быть клинико-лабораторная гетерогенность и не всегда есть острый дефицит ADAMTS-13 . Важно определять не только дефицит ADAMTS-13, но и антитела к ADAMTS-13,
особенно если его активность несколько снижена, но не критична.
Наследственная форма ТТП (синдром Апшоу-Шульмана) обусловлена генетическим дефектом ADAMTS-13, а приобретенная форма ТТП обусловлена формированием антител к ADAMTS-13 или к ее ингибитору
Mannucci P.M., Peyvandi F.В. TTP and ADAMTS13: when is testing appropriate? Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2007: 121-6.

Для подтверждения диагноза аГУС требуется :
исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента
выполнить исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела)
генетическое исследование не является обязательным для диагностики аГУС
При катастрофическим, угрожающим жизни больного течении заболевания для постановки диагноза достаточно лишь клинико-лабораторной картины ТМА при нормальном или несколько сниженном уровне ADAMTS-13,
Коротчаева Ю.В. И соав. «АКУШЕРСКИЙ» АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ? Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2 (2): 36—41.
Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению типичного гемолитико-уремического синдрома Разработчик: Научное общество нефрологов России, 2014

аГУС во время беременности и родов необходимо дифференцировать со специфическими гестационными видами патологии – преэклампсией и HELLP-синдромом, а также АФС, требующими незамедлительной верификации, так как от этого зависит выбор тактики лечения и прогноз

Дифференциальная диагностика ТМА у беременных
Frauke Bergmann, Werner Rath Deutsches Ärzteblatt International | Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 795–802
Clinical Practice Guide on Thrombocytopenia in Pregnancy, American Society of Hematology, 2013/ Anita Rajasekhar, MD, MS

«все чаще появляются попытки применять при лечении HELLP-синдрома экулизумаб (применяемый для лечения аГУС) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG к С5 компоненту комплемента - в качестве дополняющей терапии, с получением хороших результатов»
2016 г.

Применение экулизумаба при аГУС:
Legendre C.M. et al, Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome , N Engl J Med 2013 Jun 6; 368:2169.

2014: Российские эксперты опубликовали рекомендации к
применению экулизумаба и плазмотерапии при аГУС в резолюции:
Всем пациентам с клиническими и лабораторными проявлениями ТМА после взятия образцов крови для анализов должна быть немедленно начата плазмотерапия предпочтительно в режиме плазмообмена, в случае невозможности проведения последнего, в режиме инфузий
У пациентов с подозрением на аГУС при сочетании острой почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии, с поражением ЦНС (судороги, кома), целесообразно начинать терапию экулизумабом до получения результатов вышеперечисленных анализов
У пациентов с активностью ADAMTS13 выше 5% и отрицательными тестами на шига-токсин, где применимо, необходимо незамедлительное назначение препарата экулизумаб
В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150-200мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1мкл практически исключают диагноз ТТП, для принятия решения о назначении экулизумаба.
Опубликовано на сайте научного общества нефрологов России: http://nonr.ru/?page_id=3072 :

Коротчаева Ю.В. И соав. «АКУШЕРСКИЙ» АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ? Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2 (2): 36—41.

Материал предоставлен Галимовой И.Р.
Клинический случай ( пациентка К.)
В анамнезе :
1 роды на сроке 37 нед, жив, 2900
Данная беременность вторая
Перенесенные заболевания: орви при данной беременности, хр.пиелонефрит ( подковообразная почка)
гастрит, цистит
Узи на сроках 5 нед, 10 нед, 12-13 нед, 21-22 недели – без патологии
-лабораторные анализы в пределах нормы за исключением:
-снижение количества тромбоцитов > 25% за 3 мес
( с 321 до 177 )
- следы белка в ОАМ ( на сроке 26-27 недель)

Поступила в родильное отделение на сроке 29 недель в тяжелом состоянии. Жалобы на тошноту, рвоту. АД 170/110 мм рт ст
Диагноз: Беременность, II, 29 недель. Преэклампсия тяжелая. О. пиелонефрит? О. панкреатит? Антенатальная гибель плода. Частичная отслойка нормально расположенной плаценты? HELLP-синдром?
Наблюдение и подготовка к экстренной операции продолжались 1 ч.10 мин.
Диурез 50 мл «лаковой» мочи
Протеинурия 3,3 г/л
Hb 150 г/л
Тромбоциты в динамике 194 – 125 *109/л
АЛТ 2135 ЕД/л, АСТ 1955 ЕД/л
Операция без осложнений. Общий объём кровопотери 800 мл

Вторые сутки
Признаки гематомы передней брюшной стенки
Вскрытие, эвакуация гематомы – 1200 мл
Релапаротомия
Дренирование подапоневротического пространства, брюшной полости

Третьи сутки
Состояние тяжелое
Сознание ясное
Дыхание самостоятельное
АД 130/80 мм рт.ст.
Ps 100 в мин.
Признаков кровотечения нет
Макрогематурия

Пятые сутки
Стентирование обоих мочеточников
Активность металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови К. составила 47% от уровня активности ADAMTS-13 в контрольной плазме, полученной при смешивании образцов плазмы здоровых доноров.

Восьмые сутки
Состояние тяжелое
Диурез за ночь – 150 мл
Экстренно начат острый гемодиализ
Диагноз:
HELLP-синдром. 7 сутки после родов путем кесарева сечения. СПОН. ДВС-синдром. ОПП. Гемодиализ. Дисметаболическая энцефалопатия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ПРОФЕССОР, Д.М.Н. ДОКТОР МЕДИЦИНСКИХ НАУК, ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ НЕФРОЛОГИИ И ГЕМОДИАЛИЗА 1 МГМУ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА, КОЗЛОВСКАЯ Н. Л.
ДИАГНОЗ: АГУС. HELLP СИНДРОМ. ТЯЖЕЛАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ. РОДЫ 2 ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ,ОПЕРАТИВНЫЕ НА СРОКЕ 29 НЕД. (12.06.2016). ПОНРП. АНТЕНАТАЛЬНАЯ ГИБЕЛЬ ПЛОДА. ОПЕРЦИЯ ДРЕНИРОВАНИЕ ПЕРЕДНЕЙ БРЮШНОЙ СТЕНКИ(13.06.2016). СПОН. ДВС СИНДРОМ. ГЕМОДИАЛИЗ.ОПП ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ
НАЗНАЧЕНИЕ: ЭКУЛИЗУМАБ 900 МГ В/В 1 РАЗ В НЕДЕЛЮ В ТЕЧЕНИИ 4-Х НЕДЕЛЬ СОВМЕСТО С АНТИБИОТИКАМИ ЭФФКТИВНЫМИ В ОТНОШЕНИИ NEISSERIA MENINGITIDES
МОЧЕВИНА 15,3 МЛМ/Л
КРЕАТИНИН 341 МЛМ/Л
СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНтА: С3-1,2Г/Л.
Девятые сутки

Сутки 33
Диагноз:
аГУС: ОПП III ст., стадия восстановления диуреза. Острый гемодиализ (№8). Анемия средней степени тяжести смешанного генеза. Артериальная гипертензия I ст. Риск 2. 32 сутки после родов путем кесарева сечения. Преэклампсия тяжелая. Состояние после дренирования субапоневротической гематомы.
Наблюдалась с целью введения экулизумаба
Выписывается под наблюдение участковых терапевта, хирурга, гинеколога

ADAMTS 13 – плазменная металлопротеиназа,
расщепляющая путем протеолиза молекулы
фактора фон Виллебрандта
С дефектами ADAMTS 13 связан
недостаточный протеолиз фактора фВБ,
который обладает высокой способностью
активировать тромбоциты
Тромботическая тромбоцитопеническая пур-
пура (ТТП) связана с мутацией гена ADAMTS 13.
Известно более 70 мутаций гена ADAMTS 13

Дефицит ADAMTS 13:
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТТП может маскироваться другими состояниями (ДВС-синдром, сепсис, преэклампсия, HELP -синдром)
Чрезмерная активность ADAMTS 13:
Картина болезни Виллебрандта

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Летальность ( в отсутствии лечения) 85-100%
Клинические проявления
-тромбоцитопения
-лихорадка
-микроангиопатическая гемолитическая анемия
-неврологическая симптоматика
- нарушение функции почек
Чем не HELP –синдром???

Снижение активности ADAMTS 13 и риск микроангиопатий
- Беременность (I-II триместры)
-Онкологические заболевания
-Сепсис-септический шок
-Аутоиммунные процессы
-Гепарин-индуцированные тромбоцитопении
-Цирроз печени
-КАФС
-Прием лекарств (антитромбоцитарных средств)
На проведение исследования получено разрешение Комитета по Этике ГБОУ ДПО КГМА от 11.01.12, протокол № 9/2. Каждая женщина предоставляла письменное информированное согласие на проведение теста, оставляя за собой право на любом этапе отказаться от вмешательства.

Атипический гемалитико-уремический синдром
Одновременное наличие генетических мутаций и комплимент-активирующего состояния (беременность + инфекция, кровотечение, травма, хирургия и др.)
Нарушение регуляции комплимента приводит к его неконтролируемой активации:
воспаление и повреждение эндотелия
ТМА (тромботическая микроангиопатия)
МАГА (микроангиопатическая гемолитическая анемия)
полиорганные повреждения

Атипический гемалитико-уремический синдром
Терапия
СЗП (плазмообмен и инфузия) от 30-40 мг/мл
Экулизумаб (препарат группы комплимент-ингибирующих антител)
Предполагать аГУС следует при активности уровне ADAMTS 13 ниже 10%
Терапия контролируется уровнем тромбоцитов и ЛДГ. Их стойкая нормализация в течении 3 дней является показанием для прекращения лечения СЗП