Заключительная лекция по аллергии и иммунопатологии презентация

Всемирная медицинская конференция
9-11 января 2007, Фаро, Португалия
:И Иммунная система:
шестой орган чувств
Д-р Йохан Гарссен (Johan Garssen)
Секция Иммунологии,
центр Numico Research
Утрехтский Институт Фармацевтических Наук, Утрехтский Университет
uips
Иммунная система: Шестой орган чувств

Связь различных форм патологии с ИДС
Инфекция ИДС СТРЕСС
ПОРОКИ
развития
ПРА,
АГ - поликлональные
активаторы Вл
ОПУХОЛИ
нарушения кроветворения, репарации , гемостаза
АИЗ

Иммунитет – гормоны - мозг
Интегративный уровень регуляции целого (организменный)
Кора головного мозга
Голод
Жажда
температура
Ярость
страх
ГИПОТАЛАМУС
передняя
доля
задняя
доля
ГИПОФИЗ
СТГ
ТТГ
АКТГ
ФСГ
ЛГ
АДГ
Рилизинг гормоны
ТИМУС
Т-л
В-л
Тучная клетка
Мф
ФНО
ИЛ- 1
ИЛ- 6
АКТГ
глюкокортикоиды
ИЛ-6
Нейропептиды:
Эндорфины
Энкефалины
Вещество Р

Селекционно- клональная концепция иммунитета (терминология)
Клон – группа Т или В клеток с идентичным (копия) идиотипом иммуноглобулинового рецептора.
Формирование репертуара (вариантов) клонов Т- лимфоцитов происходит в тимусе антенатально в результате реаранжировки (перестановки) генов вариабельного участка рецептора, ответственного за идиотип. без участия АГ, то есть случайным образом. Клоны В- лимфоцитов формируются в костном мозге за счет гипермутабельности генов, ответственных за идиотип.
Число вариантов клонов ограничено числом эпитопов ( не более 10 и ( с возрастом или после тяжелого стресса уменьшается, что снижает специфичность иммунного ответа)
Все природные белки полиэпитопны (полидетерминантны), поэтому требуют процессирования в АПК (макрофагах и В- лимфоцитах)
Т- лимфоцит взаимодействует только с процессированным АГ
В –лимфоцит взаимодействует с цельным АГ (нативным) белком.

Селекционно- клональная концепция иммунитета (терминология)
Селекция (отбор нужного для специфического иммунного ответа клона) осуществляется в лимфоузлах при участии АГ (презентация АГ Т- лимфоцитам)
Сыворотки, содержащие АТ, продуцированные одним клоном В-л, то есть имеющие одинаковую специфичность, называются МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ. Это главный иммунологический инструмент для диагностики (оценки количества клеток с разным фенотипом и, следовательно, функцией ) и специфической иммунотерапии.
Минимально антигенные структуры мембраны клеток, выявляемые с помощью моноклональных АТ, включены в «систему кластеров дифференцировки» (CD - классификацию)
Набор CD кластеров на мембране клетки определяет ее ИММУНОФЕНОТИП и, следовательно, степень зрелости, принадлежность к определенному ростку, функции.

Классификация кластеров дифференцировки (CD)
номер CD локализация функция
CD 2 T -кл. NK-кл. Молекула адгезии, лиганд функционального АГ
лимфоцитов и CD 58
CD 3 T - кл. Рецептор к эритроцитам барана в комплексе с TCR
участвуют в распознавании АГ
CD 4 T - хелперы Корецептор МНС –II кл.,рецептор для ВИЧ- вируса
CD 5 T - зрелые Лиганд CD 72 на В -лимфоцитах
CD 8 T -цитотоксические Корецептор МНС - 1 класса
CD 11 а большинство лимфоид- Молекула адгезии, интегрин, взаимо действует с ICAM- 1 СD 54
ных и миелоидн. кл. 11b
CD 19 В- клетки В комплексе с Ig-рецептором участвует в передаче сигнала
CD 25 активир. T, B и МФ IL-2Rα цепь , маркер активации лимф.
СD 28 активированные CD4+ Рецептор CD80 B7
CD 34 предшественники гемо- Лиганд для L-селектина
поэтич.кл., эндотел.кл.
СD 40 В-клетки рецептор CD 40L на активированных Т- клетках
CD 41 тромбоциты Рецептор фибриногена и фибронектина
CD 42 тромбоциты, мегакар. Рецептор фактора Виллебрандта
CD 54 многие активиров кл. Молекула адгезии ICAM-1 ,рецептор .риновирусов
CD 80 дендритн. кл. МФ , ак- Костимулятор Т - клеточной активации,
тивированные В - кл. Лиганд CD - 28 на Т - лимфоцитах

Костный мозг
Лимфоузлы
Селезенка
Тимус
Y
Y
Гранулоцит
Макрофаг /
Дендритная клетка
Моноцит
T-лимфоцит
(Th1, Th2, Th3, Tr, ...)
B-лимфоцит / антитела
Естественная клетка-киллер
Органы
Клетки
Эпителиальная клетка
Иммунная система

Виды антигенов
1. Чужеродный АГ (инфекционный., опухолевый, лекарственный,
иммуноглобулины)
2. Ауто - АГ :
а) растворимый белок
б) мембранный белок (рецепторы)
в) БАВ , гормоны
г) HLA - молекулы
д) молекулы адгезии
3. Антитела ( идиотипы и Fc- фрагмент)
:
4. Супер АГ - неспецифически стимулирующие 25% хелперов, продуцирующих
ИЛ2 В большой дозе он вызыват клинику острого гастроэнтерита
и интоксикацию до комы.
(стафилококковый энтеротоксин, АГ онковирусов , миккоплазм)
5. Поликлональный активатор В-л. ( ЭТ, ВИЧ и др.) Способствуют срыву
аутотолерантности и ИДС
Антиген может быть нативным или процессированным
(эпитоп в комплексе с HLA )

HLA – A, B, C ( I класс )
HLA - DR, DP, DQ ( II класс )
HLA B8¸ DR3¸4 – характеризуют «cлабый» тип первичного иммунного статуса,
и наследственное предрасположение к срыву аутотолерантности
7 9 3 8 2 6
3 4 7 12 6 11
В основе распознавания «чужого» лежит «самораспознавание», объектом которого служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ/ HLA)
Множественный аллелизм генов HLA ответственен за нашу уникальность

Иммуноглобулиновые рецепторы Вл взаимодействуют с нативным АГ, а рецепторы Тл (TCR) -- взаимодействуют только с процессированным АГ

Развитие Т клеток

Тимус 3 процесса, происходящие антенатально

Активация Т- хелперов с участием МНС II класса
«двойное» распознавание части АГ (эпитопа) в комплексе с МНС II класса

Активация В-л
Вл требует для активации 2-х сигналов:
1-й - от своего иммуноглобулинового рецептора после его связи с нативным белком -АГ
2-й - от соответствующего ( специфического к данному АГ) хелпера. Для этого В-л должен презентировать Т- хелперу данный процессированный АГ для получения в ответ цитокина ИЛ2, выполняющего функцию митогена для лимфоцитов.

Молекулы, участвующие во взаимодействии
Т клеток с АПК

Каждый клон В лимфоцитов синтезирует только один по специфичности вариант антител
ИДИОТИП антитела
определяет его специфичность

Структура иммуноглобулина
Идиотипы ответственны за специфичность, а Fc – за эффекты

Роль иммунитета
Физиологическая
(поддержание антигенного гомеостаза, то есть присутствие в организме только своего)
Она обеспечиваетзащиту:
от инфекции
от аутоагрессии
от злокачественных опухолей
Обеспечение репродукции
Патологическая
ИДС
АИЗ
Опухоли
Гиперчувствительность
( аллергия – I тип ГНТ)
Патология беременности Недонашивание, Пороки развития

Защита против инфекции

Первичный иммунный ответ
этапы
1, Патоген попадает через поврежденные барьеры (кожа, слизистые)
2. Формирование воспаления (с участием клеток соединительной ткани и крови)
Освобождение и синтез клеточных и гуморальных медиаторов воспаления : эйкозаноидов, активных форм кислорода, каскадных систем плазмы, ЦИТОКИНОВ). Фагоцитоз. Естественные АТ
Неспецифическая фааза – 1-й эшелон защиты
Специфическая фаза первичного иммунного ответа:
Поглощение и процессирование чужеродного белка дендритными клетками (фрагментация белка– вырезание эпитопов) и комплексирование их с HIA- II молекулой)
Экспрессия эпитопа в комплексе с HIA- II на мембрану с целью выбора (селекции) случайно генетически оптимального клона Т-хелпера.
- Накопление избранного клона с помощью ИЛ2, выделяемого хелпером

Th1 IL-2, IL-3, IL-12, IFN-γ (IgG1), IgG3, (IgG4)
Th2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IgE, (IgG2)
Tr/Th3 IL-10, TGF-β1 (ингибиторные цитокины) (IgG4)(CD25++)
Иммунная регуляция

Основные положения лекции №1 (6к)
1. Иммунитет - механизм регуляции «своего», следовательно, «чужое» должно быть уничтожено. Иммунитет - компонент. интегративного иммуно – нейро- эндокринного уровеня регуляции «целого» (организменного).
2. Защита от инфекции, опухолей и аутоагрессии – необходимое условие обеспечения регуляторной функции иммунной системы («чужое» ускользает от контроля) и репродукции .
3.. Неспецифический (врожденный) иммунитет и специфический (адоптивный) связаны, но отличаются по эффекту и формированию иммунологической «памяти»
4. Инструмент специфической регуляции – идиотипы АТ и ТкР (Т-клеточных рецепторов).
5. Реализация специфического эффекта осуществляется неспецифическими механизмами (цитокинами, медиаторами воспаления, клетками крови).
6. Медиаторы иммунитета, аллергии, гемостаза, воспаления – одни и те же субстанции
6. В основе специфического иммунного ответа лежит селекционно- клональный механизм (Бернета)
7. Иммунологическая регуляция осуществляется через «иммунное отклонение» и сеть регуляторных идиотипов
8. Иммунная система формируется в онтогенезе на основе генетической программы
9. Итог первичного иммунологического ответа может быть различным:
(иммунизация, сенсибилизация, толерантность). Он зависит от многих факторов (генетических и негенетических)
10. Все иммунологические феномены дозозависимы.
11. Иммунная система может быть патологически изменена. Формы иммуно-патологии: аллергия, аутоиммунные заболевания и ИДС

Иммунологические механизмы обеспечения репродукции и последствия их нарушений

Формы специфического иммунологического реагирования
1. Иммунитет (специфическая защита и регуляция)
2. Гиперчувствительность (4 типа).
Аллергия – I тип гиперчувствительности ( ГНТ)
3. Толерантность
4 Иммунологическая память
5. Идиотип – антиидиотипическое взаимодействие
Форма реагирования зависит от: наследственного предрасположения,
вида АГ, пути поступления, дозы АГ, класса АТ, преморбидного фона

ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АТ с клеткой
Специфические
эффекты
Если АТ присоединяется через идиотип
Неспецифические
эффекты
Если АТ присоединяется
Fс фрагментом
через
Fсγ R, Fсα R, Fсµ R
Fс ε R
ЦИТОЛИЗ
БЛОКАДА
СТИМУЛЯЦИЯ
Эффекты АТ зависят от класса и субкласса (IgG, IgM, IgA, IgE), т е типа тяжелой цепи.
АТ, не связывающие комплемент, не обладают цитолитическим эффектом, но могут регулировать активность клетки (блокировать \ стимулировать)

Механизмы обеспечения аутотолерантности
Центральная клональная рестрикция –
делеция незрелых и \ или клональная анергия в отсутствие костимудяции
2. Посттимическая: Т- толерантность
а) Барьеры
б) Анергия Тх в отсутствие костимуляторов (молекул адгезии или
ИЛ12- цитокина)
в) Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2)
г) Иммунная супрессия через цитокины Тх3 (Treg) или
Тс2=супрессоры
д) иммунная супрессия через ИДИОТИПЫ –антиидиотипические АТ
е) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме)

Механизмы толерантности иммунной системы матери
(специфической и неспецифической супрессии)
1) Антиген не представляется
вследствие блокады антителами (IgG1- нецитотоксическими) молекул:
- HLA «2 класса» на клетках трофобласта
-СD4 на Т хелперах матери
-ТА 2 (трофобластного тканеспецифического АГ)
Вследствие анергии Тh (хелперов) в отсутствие костимулирующих молекул или апоптоза
после контакта с FasL на клетке трофобласта
2) Специфическая супрессия (толерантность)
. Антиидиотипическими АТ (к идиотипуTCR и Ig R B- л) индуцирующими толерантность
Толерогенным эффектом АГ:
1. Высокие дозы АГ – толерогенны (клональная элиминация Т и В л)
2.«Растворимые» АГ – толерогенны – (блокада рецепторов)
3. Комплексы АГ + АТ – толерогенны -(блокада рецепторов)
3) Неспецифическая супрессия
- с помощью иммунного отклонения в сторону Тh 2
- с помощью регуляторных Т клеток- супрессоров : CD8 + , Тr1 , Тh3 и
выделяемых ими цитокинов ИЛ4¸ ИЛ 10¸ ТФР
- с помощью гормонов: прогестерона, эстрогенов¸ кортикостерона¸ СТГ¸ ХГ¸ ПГЕ
-с помощью супрессорных « белков зоны беременности »

АТ -
антиидиотипическое 1
аутоантиген,
АГ инф , гормон,
рецептор (R) для гормона
АТ
антиидиотипическое 2
идиотип
Fc
-
ФРАГМЕНТЫ
идиотипы
Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие
В роли АГ выступают ИДИОТИПЫ АТ

Th2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IgE, (IgG1)
Tr/Th3 IL-10, TGF-β1 (ингибиторные цитокины) (IgG4)(CD25++)
Иммунная отклонение в сторону гуморального иммунитета во II триместре беременности
Прогестерон способствует Тн2 хелперному ответу
Тн2 хелперы индуцируют IgG1¸ имеющими нецитотоксический эффект

Th1 IL-2, IL-3, IL-12, IFN-γ
Th2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IgE, (IgG1)
Tr/Th3 IL-10, TGF-β1 (ингибиторные цитокины) (IgG4)(CD25++)
Иммунная регуляция с помощью иммунного отклонения
Отклонение в сторону Th1—стимулирует воспаление и ГЗТ

Иммунологические взаимоотношения матери и плода
Фето – материнская толерантность

Особенности иммунологического статуса беременной
1. Инволюция тимуса и ЛУ (кроме регионарных), 2. Тн1\ Тн2 иммунное отклонение соответственно триместрам беременности (1-й и 3-й триместры –преобладание Тн1, середина беременности - преобладание Тн2
3. ↓НК (отличия циркулирующих от плацентарных),
4. ↓ ИЛ2R, (СД25)
5. ↓FcR на плацентарных Мф, +
6. ↑ CD8 и Т рег. клеток с – супрессорным эффектом (зависит от триместра)
7. ↓ ГЗТ,
8. Стимуляция гуморального ответа через Тн2 хелперы (синтез блокирующих нецитотоксических АТ класса IgG1¸ IgЕ)
9. ↑ Повышение ЦИК,
9. Продукция ПРОГЕСТЕРОНА и стимуляция им ПИБФ-ингибиторов цитотоксических лимфоцитов матери
10. ↑ гормонов с супрессорным эффектом (соответственно сроку гестации)
При нормальном течении беременности подавляется клеточный иммунный ответ ГЗТ) и превалирует гуморальный
Цитокин☺ ИЛ 10 обладает антиабортивным действием

Плацента
1 . За счет прогестерона у лимфоцитов беременной стимулируется образование-(ПИБФ) ингибиторв Он подавляет пролиферацию лимфоцитов¸ активацию киллеров и образование ФНО. ( НК и Тл )
2. Прогестерон способствует Тн2 хелперному ответу
3. Плацента не имеет классических АГ 1 класса (А¸В¸С)¸ но на материнской стороне плаценты экспрессируется неклассическая молекула HLA-G¸ взаимодействие с которой ингибирует НК киллеры.
4. Маскировка и сниженная экспрессия HLA II класса,
5. Маскировка гликопротеинами, производными нейраминовой кислоты,
6. Захват ЦИК, блокирующих FcR различных типов клеток
7. Транспорт IgG через FcγR (неспецифическая супрессия)
8. Связывание антител групп крови в амниотической жидкости – иммунологический «буфер»,
9. Клеточный химеризм
10. Слой фибриноида в синцитии, выработка супрессорных гормонов и белков

Иммунологические эффекты прогестерона
Прогестерон способствует:
1. иммунному отклонению в сторону Тh2 хелперов,
2. что ведет к подавлению клеточного иммунитета и
3. синтезу блокирующих нецитотоксических АТ субкласса IgG1.
4. Прогестерон также индуцирует продукцию PIBF (прогестерон индуцированный блокирующий фактор) – фактора, ингибирующего цитотоксические лимфоциты матери и NK киллеры

Парадигма беременности
(гипотетическая модель)
Тн1\ Тн2 иммунное отклонение
соответственно триместрам беременности:
(1-й и 3-й триместры – преобладание Тн1,
2. cередина беременности - преобладание Тн2
определяет спектр цитокинов и особенности гормонального профиля
2 Растворимые молекулы HLA (MHC) главного комплекса гистосовместимости I и II классов выполняют функцию иммунологических регуляторов иммунного отклонения при беременности

Иммунологическая регуляция при беременности растворимыми молекулами (MHC) главного комплекса гистосовместимости I и II классов
sHLA-I, взаимодействуя с CD8 на Тс2, стимулируют экспрессию:
1. CD28 и Th1- ответ
2.CTLA4 ( при этомстимулируется Th2- ответ и подавляется Th1
3.ICOS и таким образом
:продукцию:
IL-4; IL 6, IL 10
IFN-g, TNF-a
IL-4; IFN-g, TNF-a
sHLA-II, взаимодействуя с CD4 на Тh2, стимулируют экспрессию:
1. CD28 и Th1- ответ
2. CTLA4
стимулируют Th2- ответ и подавляют Th1
3. ICOS и таким
образом продукцию
IL-4; IL 6, IL 10
IFN-g, TNF-a

Фето- материнская толерантность

ИДС
Генетическая природа первичных ИДС гетерогенна.
Нарушение первичного иммунного ответа возможно на любом этапе созревания иммунокомпетентных клеток, кооперации клеток и передачи сигнала, нарушение хелперной или киллерной функции Т- лимфоцитов, дефект общего сигнального пути ряда цитокинов (например, при ТКИД)
Блокада синтеза АТ В- лимфоцитами на этапах переключения классов иммуноглобулинов, ведущее к селективному дефициту (например IgA) или избытку (например IgM)

ИДС
комбинированные
1.ТКИД
(Х-сцепл и АР)
2. . АДА
аденозиндезаминаза
3. . ПНФ
пуриннуклеозидфосфорилазы
4. HLA-II дефицит
5.. Вискотта Олдрича
6. дефицит CD8
Ген R для ИЛ2¸4¸7¸11¸15
Ген белка в\клет передачи
Ген аденозиндезаминазы
Ген пуриннуклеотид-фосфорилазы
Ген промоторного белка для экспрессии HLA- II
Ген белка Вискотта Олдрича
Мутация гена ZAP70-киназы
2-я хр. Дефект TCR
Дефект общего сигнального пути для ИЛ2, 4, 7, 9, 15 -
Нарушение пролиферации и созревания Т и В л
Накопление ( d АТФ и S-аденозилгомоцистеина), которые токсичны и нарушают синтнз ДНК)
Нет положительной селекции с участием HLA-II
(d ГТФ - гуанозинтрифосфат - токсический метаболит, более для Тл )
Дефицит хелперов¸ снижение синтеза АТ
Дефект цитоскелета Тл и нарушение кооперации.
Супрессия Т-иммунитета Дефицит ЦТЛ¸
Дефект ГЗТ

Дефициты гуморального иммунитета
Блокада различных этапов дифференцировки В -л
IgM
IgG
IgA
В лимфоциты
Про- В
Пре - В
Наивная В

Клиническими проявлениями ИДС могут быть:
1. Рецидивирующие инфекции (часто вызванные условнопатогенными и грибковыми агентами).
2. Гематологические дефициты (лимфоцитопения, нейтропения, иногда тромбоцитопения, мегалобластная анемия).
3. Необычные реакции (системные) на вакцины, содержащие живых
ослабленных возбудителей, вплоть до развития сепсиса.
4. Расстройства пищеварения, диарейный синдром и синдром мальабсорбции
5. Аутоиммунные и другие иммунопатологические процессы (артриты, склеродермия, красная волчанка , тиреоидит и др.).
6. Аллергические реакции 1 типа в виде экземы, отека Квинке.
Аллергические реакции на введение лекарственных препаратов, иммуноглобулинов, препаратов крови.
7. Опухоли и лимфопролиферативные заболевания (при ИДС встречаются
в 1000 раз чаще, чем без ИДС);
8. Первичный ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос. Кардиоваскулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди Джорджи

Первичные ИДС, включенные в Регистр Института иммунологии ФМБА России
(Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В., 2006)

Частота различных форм первичных ИДС
Селективный дефицит IgA
Агаммаглобулинемия Брутона
Гипогаммаглобулинемия –
Дефицит Т-клеточного
иммунитета
Дефицит фагоцитоза
Дефицит комплемента
1 : 300 – 1: 1000
1:1 000 000
1-3:100 000
5-10%
1:1000
1: 1500-3000
Частота минорных (малых) транзиторных ИДС не установлена. По мнению некоторых авторов, транзиторная гипогаммаглобулинемия может быть выявлена у 5-8% детей раннего возраста.

Этиология вторичных ИДС
1. Дефект питания (белково-энергетическая
недостаточность и микронутриентная недостаточность)
2. Инфекции
3. Гельминтозы
4. Гипопротеинемия в связи с болезнями почек,
экссудативной энтеропатии, мальабсорбции
5. Хроническая почечная недостаточность (уремия)
6. Диарейный синдром
7. Стресс- синдром
8. Оперативное вмешательство (наркоз+стресс+травма)
9. Эндокринопатии (сахарный диабет, гипотиреоз и др.)
10. Лекарства (глюкокортикоиды, антибиотики,
цитостатики и другие иммунодепрессанты)
11. Низкая масса при рождении

ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ВтИДС
Перинатальные дефициты и патология
Недоношенность
Гипотрофия
Анемия
Рахит
Ранее искусственное вскармливание
Дисбиозы слизистых и кожи
Вторичная цилиарная дискинезия

Патология ЦНС и ВНС
Лимфатико-гипопластическая и экссудативно-катаральная аномалия конституции
Очаги хронической инфекции носоглотки
Инфицирование микобактериями туберкулеза
ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА вторичных ИДС

ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ИДС
Пассивное курение
Дефицитное по микронутриентам питание
Иатрогенное воздействие на иммунную систему антибиотиков и других фармакологических препаратов
Нарушения экологии окружающей среды

Механизм подавления иммунитета при
инфекции
Зависит от:
вида патогена, вирулентности, дозы, пути проникновения, реактивности организма.
Острые инфекции вызывают временный ВтИД, пик которого часто совпадает с максимумом клинических проявлений. Длительность ИДС зависит от возбудителя и может длится месяцы.
На фоне ИДС возможно развитие вторичных инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями.
Хронические инфекции часто сопровождаются высоким уровнем ЦИК, что через блокаду рецепторов иммуно-компетентных клеток в свою очередь ведет к ИДС (порочный круг)

АИЗ

Органо-
неспецифические АИЗ
2 типа аутоиммунных заболеваний
Органо-
специфические АИЗ

АИЗ
АИЗ - одна из форм ИММУНОПАТОЛОГИИ
АИЗ - болезни ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ
АИЗ формируются на базе наследственного
предрасположения : (аллели HLA B8¸ DR3¸4 характерны для «слабого» типа первичного иммунного статуса)
ИДС ( первичные или приобретенные) ведут к срыву
аутотолерантности и провокации аутоагрессии
(АИЗ)

Механизмы обеспечения аутотолерантности
Центральная клональная рестрикция –
делеция незрелых и \ или клональная анергия в отсутствие костимудяции
2. Посттимическая: Т- толерантность
а) Барьеры
б) Анергия Тх в отсутствие костимуляторов (молекул адгезии или
ИЛ12- цитокина)
в) Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2)
г) Иммунная супрессия через цитокины Тх3 (Treg) или
Тс2- супрессоры
д) иммунная супрессия через ИДИОТИПЫ –антиидиотипические АТ
е) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме)

В- толерантность:
1. Клональное абортирование ( незрелых)
2. Клональное делеция зрелых (блокада идиотипов Ig- рецептора)
3. Клональное анергия
(отсутствие костимуляторов (молекул адгезии
или ИЛ12- цитокина)
4. Клональное «ИГНОРИРОВАНИЕ» (при низкой концентрации АГ или недоступности его за барьером)
5. Блокада АОК избытком Т- независимого АГ
( блок секреции АТ)

Механизмы срыва аутотолерантности
на фоне наследственного предрасположения
1. Дефицит СУПРЕССИИ (при ИДС и дефиците Т- рег¸
имеющих CD4+ ¸ CD25+
2. Повышение экспрессии HLA-II – презентация
ауто АГ- индукция ауто АТ
3. Повышение экспрессии HLA-I – презентация
ауто АГ—цитолиз аутологичных клеток Т -киллерами
4. Поликлональная активация Вл тимус- независимым АГ (ЛПС)
5. Преодоление клональной АНЕРГИИ
(срыв сети регуляторных идиотипов)
6. ПРА (перекрестно реагирующие антигены \ мимикрия)

Патогенез АИЗ
Наследственное предрасположение связано как с HLA, так и с другими генами (полигенность)
ПЕРВИЧНЫЙ стимул :
травма¸ стресс¸ инфекция – вызывает срыв аутотолерантности, индуцирует синтез аутоантител, повреждение клеток с освобождением новых ауто-АГ (или нарушение функции клеток).
ВТОРИЧНЫЙ стимул :
Образование ЦИК (из ауто АГ- +ауто АТ) – вызывает
НОВЫЙ КАСКАД повреждений и усиление ИДС.¸
Присоединению ГЗТ и хронизации процесса

Спасибо за внимание!

Аллергия \ гиперчувствительность

История вопроса
1901 г. –Шарль Рише и Поль Портье ( S. Richet G. Portier )на борту яхты в Монако получили феномен АНАФИЛАКСИИ у собак при повторном введении экстракта щупалец актинии
1906г фон Пирке ( Pirket) ввел термин АЛЛЕРГИЯ
1920 г – Кока и Кук предложили термин АТОПИЯ Высказано предположение об участии особых антител- «реагинов» в механизме развития и роли наследственности
1960 г Ишизака - идентификация «реагинов» как нового класса иммуноглобулинов IgE

Гиперчувствительность \ аллергия
Комиссия Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (EAACI, 2002) предложила следующее определение:
«Гиперчувствительность вызывает объективно воспроизводимые симптомы или признаки, развивающиеся после контакта с определенным стимулом в дозах, к которым толерантны нормальные субъекты». Согласно EAACI (2002)

Классификация Джелла и Кумбса
Выделено 4 типа реакций гиперчувствительности (аллергии) :
I ГНТ (анафилактическая, атопическая, реагиновая)
II Антитело-опосредованная цитотоксичность (при участии комплемента или неспецифических клеток- киллеров- АЗКЦ)
III Иммунокомплексно-опосредованная цитотоксичность)
IV ГЗТ

I ГНТ
(реагиновый,
атопический,
анафилактический)
Острое серозное воспаление
(бронхиальная астма
сенная лихорадка)
II антитело-
опосредованный
(цитотоксический)
Активация
комплемента
Специфический цитолиз
(органо-специфические
АИЗ, АИГА
эндокринопатии,
уничтожение пораженных вирусом и
опухолевых
клеток)
III иммунокомплексно-
опосредованный
(ЦИК)
(тип Артюса)
IV ГЗТ
(клеточно-опосредованный)
Неспецифический
цитолиз
комплементом
васкулиты, тромбозы, некрозы,
системные АИЗ
АЗКЦ
А
ТИПЫ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ( Джелл и Кумбс)
Тучная клетка
Б
Клетка-мишень
Клетка-мишень
Макрофаг-киллер
Лимфоцит-киллер
Пролиферативное
воспаление
(цитолиз специфич. Тл)
Клетка-мишень
Клетка-мишень
FcR
ЦИК
TCR
Тл (Th1, Tc1)-ЦТЛ
специфический
Активация
комплемента

Th2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IgE, (IgG1)
Tr/Th3 IL-10, TGF-β1 (ингибиторные цитокины) (IgG4)(CD25++)
Иммунная регуляция при атопии

ГНТ - Медиаторы тучной клетки
Преформированные: Синтезируемые:
на 3- минуте освобождаются :
гистамин,
гепарин,
триптаза
фактор активирующий тромбоцит- (ФАТ),
фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ),
в течение получаса выделяются метаболиты
лейкотриены (LTD4,
PGD4),
тромбоксан А2, эндоперекиси,
активные формы кининов, активирующих FXII,
Цитокины: IL-4, 5, 6, TNFα, FAT
(часы)

Основные положения лекции по теме АЛЛЕРГИЯ (гиперчувствительность)
1. Гиперергическое воспаление в сенсибилизированном организме (местно)
или ШОК (анафилактический или гемокоагуляционный) при генерализации процесса. Это одна из форм иммунологического реагирования
2. Согласно классификации Джелла и Кумбса выделены 4 типа гиперчувствительности), однако на практике они связаны и часто сочетаются.
3. Сенсибилизация (итог первичного иммунного ответа) связана с типом гиперчувствительности) аллергии зависит от первичного иммунологического статуса (атопического, аутоиммунного, иммунодефицитного), то есть наследственного предрасположения.
4. Тип гиперчувствительности (аллергии) зависит от генетики, АНТИГЕНА (химической структуры, дозы, пути попадания, участия адъювантов, Т- зависимости, кинетики выведения)., преморбидного фона .
4 Аллергия I типа (ГНТ) имеет 2 варианта: АНАФИЛАКСИЮ (не связанную с наследстенностью)
и генетически обусловленную АТОПИЮ
5. Генетическая природа АТОПИЙ – гетерогенна (гены, ответственные за гиперпродукцию общего или специфического IgE, экспрессию адренорецепторов, иммунное отклонение Th2 и продукцию ИЛ4, генетический контроль реактивности ткани) .
6. Особенность иммунологической стадии зависит от типа гиперчувствительности (аллергии)
7. Особенность патофизиологической (клинической) стадии определяется ПЕРВИЧНЫМИ медиаторами, а ВТОРИЧНЫЕ – общие медиаторы воспаления, гемостаза, аллергии
8. Все иммунологические феномены дозозависимы.
9. Специфическая гипосенсибилизация возможна при поллинозах и анафилаксии

Система фагоцитов

Центральная и периферическая толерантность