Белки в действии Молекулярные механизмы передачи сигнала презентация

Основные этапы передачи сигнала
в клетку
Механизмы межклеточной сигнализации

Вторичные мессенджеры
- небольшие молекулы, которые быстро и в больших количествах синтезируются в клетке в ответ на активацию рецептора и служат для усиления молекулярного сигнала
Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ, cAMP); 2) cGMP;
3) Диацилглицерол (DAG); 4) Инозитолтрифосфат (IP3);
5) Ионы кальция Ca2+.

Принципы передачи гормонального сигнала
в клетках-мишенях

Семейство липофильных рецепторов
Лигандами семейства
липофильных рецепторов
являются:
Стероиды;
Тиреоидный гормон, тироксин;
Ретиноиды (вит.А, D)

Рецепторы липофильных гормонов

Механизм действия гидрофильных гормонов
(Типы мембранных рецепторов)

Ионные каналы

Общие особенности ионных каналов

Ацетилхолиновый рецептор

Рецепторы, сопряженные с G-белками
- реагируют на:
небольшие молекулы (катехоламины, пептиды и хемокины);
гликопротеиновые гормоны;
тромбин;
световые импульсы;
летучие пахучие вещества.
Различные способы распознавания лигандов
рецепторами, сопряженными с G-белками
(родопсин)

Серпантинные рецепторы

Примеры G-белков и их физиологических эффектов

Преобразование сигнала G-белками

Передача сигнала в клетке
Первичный мессенджер (1), молекула адреналина, связывается со специфичным адреналиновым рецептором клеточной мембраны (2). Таким образом передатчик (3), G-белок, состоящий из α,β,γ-субъединиц, активируется. Это в свою очередь активирует усилитель первичного сиганала (4), аденилатциклазу, которая стимулирует образование вторичного мессенджера с-AMP (5) из ATP (6). В результате каскада ферментативных реакций происходит открытие ионного канала (клеточный ответ).

Активация и дезактивация G-белка
1. G-белок, состоящий из α,β,γ-субъединиц, в фазе покоя со связанным GDP.
2. G-белок сталкивается с активированным мембранным рецептором, диссоциирует ,
и в α-субъединице GDP замещается на…
3. …замещается на GTP.
α-Субъединица активируется..
4. …и присоединяется к эффектору и активирует его. Эффектор катализирует синтез вторичного мессенджера. Происходит дефосфорилирование
GTP и дезактивация α-субъединицы G-белка.

Сигнальный механизм G-белка
ADP

Роль G-белков в организме
1. G-белки наших органов чувств переводят информацию окружающей среды в язык, который G-белки головного мозга могут понимать.
2. G-белки в носу активируются обонятельными стимулами.
3. G-белки языка регистрируют вкус пищи.

4. G-белки отвечают гормонам.
В состоянии гнева или страха наши надпочечники выбрасывают адреналин в кровь. Когда адреналин достигает печени, образуется глюкоза, давая нам энергию для боя или бегства.

G-белки и холера
Бактерия Vibrio cholerae может быть убита антибиотиками. Но само заболевание вызывается бактериальным токсином, который необратимо активирует G-белки эпителиальных клеток кишечника. Это приводит к обезвоживанию организма и потере жизненно важных солей.

Механизмы передачи сигнала:
фермент-связывающие и
фермент-содержащие рецепторы
рецепторы, содержащие тирозинкиназный домен – рецепторные тирозинкиназы [ТПК-рецепторы, RPТKs] (рецепторы факторов роста)
рецепторы, активирующиеся цитоплазматическими тирозинкиназами (рецепторы цитокинов)
Информационные сигналы, возникающие
при активации этих рецепторов, участвуют в механизмах пролиферации или дифференцировки клеток.

ТПК-рецепторы
(Рецепторные протеин-тирозинкиназы, RPTKs)
Содержат цитоплазматический киназный домен (250-400 ако) .
Пронизывают мембрану один раз.
Имеют крупный наружный домен.

Лиганды RPTKаз
(семейства сигнальных цитокинов)

Механизм действия
рецепторных тирозинкиназ
1. Активируется киназный домен рецептора.
2. В результате фосфорилирова-ния тирозиновых остатков в цитоплазматическом отделе рецептора формируются участки связывания для других субстратов.
3. Рецептор может фосфорили-ровать связывающиеся с ним белки.
4. Активированный рецептор инициирует дальнейшую передачу или выключение сигнала.

Связывание цитоплазматических эффекторных молекул
с активированным рецептором фактора роста
YP – фосфотирозин; SH2-домен – Src-homology 2

Некоторые субстраты и мишени тирозинкиназных рецепторов

Сигнальный механизм Ras-белка

Цитокины
- группа гормоноподобных белков и пептидов, синтезируются клетками иммунной системы и др.

Рецепторы цитокинов
STAT – signal transducers and activators of
transcription
STP – signal transducer proteins
Янус-киназы = Janus kinases (JAKs)

Пролиферация клеток и апоптоз

Апоптоз и некроз

C. Elegans – Нобелевская премия 2002 года

Регуляция апоптоза

The role of p53 in the cell cycle
G1
S
G2
M
G0
DNA synthesis
Growth and
preparation for
cell division
Quiescent cells
phase
phase
phase
phase
Mitosis
apoptosis (cell death)
p53
UV irradiation leads
to cell cycle arrest

Каспазы

Общая схема “классического” апоптоза млекопитающих

ПРИОНЫ

Прионы: очевидное – невероятное…
Нобелевская премия
по физиологии и медицине, 1997
Stanley B. Prusiner (р. 1942)
University of California
School of Medicine
San Francisco, CA, USA

Овцы, коровы и каннибалы – братья по несчастью…
«Медленные инфекции» постепенно изменяют структуру мозга, превращая его в губку… Летальный исход неизбежен.
В обычаи племени Fore (Новая Гвинея) входило съедать сырой мозг умерших родителей. Никто и не догадывался, что таким образом распространяется смертельная болезнь – «куру»…

1997! Заслуженная награда! Уникальное открытие ХХ века…
Stanley B. Prusiner (р. 1942)
University of California
School of Medicine
San Francisco, CA, USA

Необычные вирусы?!
С 1972 г. Стэнли Прузинер исследует трансмиссивные губкообразные энцефалопатии.
1982 г. – выделен прионный белок:
prion = proteinaceous infectious particle
Прионные белки есть в любом здоровом организме человека и животных!

Прионы
В здоровом организме белок – в нормальной форме PrPC (Prion Protein Cell).
Аномальная, инфекционная форма прионного белка – PrPSc (Prion Protein Scrapie).
Нормальные молекулы белка, вступая в контакт с инфекционной формой прионов, сами превращаются в смертельно опасные частицы. Этот процесс подобен лавине…

Прионы
Две формы различаются лишь пространственной конфигурацией!
Нормальный белок содержит 42% α-спиралей и почти не содержит β-тяжей. А в инфекционной форме - 30% α-спиралей и 43% β-тяжей.
Прионный белок невероятно устойчив…

Отличие PrPsc от PrPc
Повышенная гидрофобность;
Склонностью к агрегации;
Высокая устойчивость к протеазам.

Структурное отличие PrPsc от PrPc

Необратимые изменения
PrPC играет важную роль в передаче нервных импульсов, регулирует суточные ритмы активности-покоя…
Болезнетворный PrPSc накапливается в синаптических структурах, образуя нерастворимые полимерные тяжи. В результате - тяжёлые неврологические дефекты и слабоумие.
Иммунная система не распознаёт прионы как чужеродные агенты…

Действие аномального приона

Действие аномального приона

P.S.
Пытайтесь решать острые проблемы и делать по-настоящему большие открытия
Будьте реалистичными и беритесь только за то, что вам под силу
Получите базовые знания и работайте с правильными людьми
Научитесь писать четко и понятно
Работайте в правильной области
Найдите свою истинную страсть
Сконцентрируйтесь на чём-то одном и не будьте дилетантом
Тщательно выбирайте место работы
Цените доказательства и научитесь видеть то, «что у вас под носом»
Думайте нестандартно
Говорите о возникнувших проблемах
Говорите правду
Будьте добры и культурно осведомлены
Будьте настойчивы, но в то же время готовыми к провалу
Цените своё время
Избегайте престижных административных ролей
Заботьтесь о себе и живите долго
Получайте удовольствие от работы и ведите себя как победитель
Питер Доэрти – Нобелевский лауреат 1996 года