Биосинтез липидов презентация

Необходим для создания запасных форм. Биосинтез липидов (липогенез) начинается с биосинтеза жирных кислот.
Синтез жирных кислот
Система синтеза жирных кислот находится в растворимой цитозольной фракции многих органов и тканей, таких как печень, почки, мозг, легкие, молочные железы, жировая ткань.
Биосинтез жировых кислот протекает с участием:
НАДФН2
АТФ
Mg2+
HCO3-
Ацетил-КоА в качестве субстрата и пальмитиновой кислоты в качестве конечного продукта.

Особенности биосинтеза жирных кислот
Синтез жирных кислот не является простым обращением реакций β-окисления. Наиболее важными особенностями являются следующие:
Синтез жирных кислот протекает в цитозоле, в отличие от распада, который протекает в митохондриях;
Промежуточные продукты синтеза жирных кислот ковалентно связан с сульфгидрильными группами ацилпереносящего белка (АПБ);
Многие ферменты синтеза жирных кислот у высших организмов и человека организованы в мультиферментный комплекс называемый синтетазой жирных кислот;
Непосредственно ацетил-КоА используется только как затравка;

Растущая цепь жирной кислоты удлинятся путем последовательного присоединения двухуглеродных компонентов, происходящих из ацетил-КоА. Активированным донором двухуглеродных компонентов на стадии элонгации служит малонил-КоА. Реакция элонгации запускается высвобождением CO2 ;
Роль восстановителя при синтезе жирных кислот выполняет НАДФН2;
Синтез жирной кислоты является циклическим процессом, протекающим на поверхности синтетазы жирных кислот;
Элонгация под действием комплекса синтетазы жирных кислот останавливается на этапе образования пальмитата C16
Дальнейшая элонгация и введение двойных связей осуществляются другими ферментными системами.

ЭТАПЫ БИОСИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ
I этап – транспорт ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму.
Жирные кислоты синтезируются в цитоплазме, а ацетил-КоА образуется из пирувата в митохондриях. Мембрана митохондрий не проницаема для ацетил-КоА, поэтому транспорт ацетил-КоА через мембрану обеспечивается специальными механизмами. Роль карнитина в транспорте ацетил-КоА не велика, т.к. он переносит только длинноцепочечные жирные кислоты. Данная проблема решается путем синтеза цитрата:

МИТОХОНДРИЯ
ЦИТОПЛАЗМА
O O = C –COOH
║ +
H3C – C ~ SKoA CH2 – COOH
H2O цитрат синтаза
HS KoA
CH2 – COOH
HO – C – COOH
CH2 – COOH
O O = C – COOH
║ + +
H3C – C ~ SKoA CH2 – COOH
+ АДФ + Фн
цитрат лиаза
CH2 – COOH
HO – C – COOH + АТФ+HS KoA
CH2 – COOH

Цитрат образуется в митохондриальном матриксе путем конденсации ацетил-КоА и оксалоацетата. Затем диффундирует в цитоплазму, где расщепляется цитрат-лиазой.
Цитрат + АТФ + КоА ацетил-КоА + АДФ + Ф + оксалоацетат
Таким образом, ацетил-КоА и оксалоацетат переносятся из митохондрий в цитоплазму с использованием одной молекулы АТФ.

Источники НАДФН2 для биосинтеза жирных кислот
Оксалоацетат, образовавшийся в результате переноса ацетил-КОА в цитоплазму должен быть возвращен обратно в митохондрию. Данный процесс сопряжен с генерацией НАДФН2
Реакция протекает в 2 этапа:
1. Происходит в цитоплазме и катализируется малат-дегидрогеназой;
2. Окислительное декарбоксилирование малата НАДФН2 зависимой малат-дегидрогеназой.

МДГ
1.Оксалоацетат + НАДН*Н Малат + НАД+
2. Малат + НАДФ+ Пируват + СО2 + НАДФ Н2
МДГ (декарбоксилирующая)

Образовавшийся пируват легко диффундирует в митохондрии, где он карбоксилируется в оксалоацетат под действием пируваткарбоксилазы (с затратой энергии АТФ)
COOH COOH
C = O +CO2+АТФ+H2O C = O +АДФ+Ф+2H+
CH3 CH2
COOH
пируват оксалоацетат

Таким образом, на каждую молекулу ацетил-КоА, которая переходит из митохондрий в цитозоль, образуется одна молекула НАДФН2.
Следовательно, при переходе 8 молекул ацетил-КоА в цитоплазму необходимо для синтеза пальмитиновой кислоты, образуется 8 НАДФН2. Еще 6 молекул требуемые для этого процесса генерируются в пентозофосфатном пути.

II - этап – образование малонил-КоА.
Является первой реакцией биосинтеза ж.к. Катализируется ферментом ацетил-КоА-карбоксилазой. Коферментом является биотин. Реакция заключается в карбоксилировании ацетил-КоА, источником CO2 является бикарбонат. Реакция протекает в 2 стадии:
Карбоксилирование биотина с участием АТФ;
Перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА.
В дальнейшем биосинтезе ж.к. ацетил-КоА используется как затравка, а непосредственно синтез идет из малонил-КоА.

H3C COOH
│ _ Mg2+ │
C = O + HCO3 + АТФ E – биотин CH2
│ + АДФ+H3PO4
SKOA C = O
SKOA
ацетил - KOA малонил - KOA

III этап – биосинтез жирных кислот.
Строение синтазы жирных кислот представляет из себя полиферментный комплекс, катализирующий синтез жирных кислот. Комплекс представляет собой димер, состоящий из двух идентичных мономеров
1 и 2.

HS – CYS – 1 – ФП – SH
HS – ФП – 2 – CYS - SH

Каждый мономер включает 6 индивидуальных ферментов и ацилпереносящий белок (АПБ).
Cys-SH-тиоловая группа цистеина.
Сульфгидрильная группа 4-фосфопантетеина одного мономера расположена в непосредственной близости от SH-группы остатка цистеина кетоацилсинтетазы, входящий в состав другого мономера. Это указывает на расположение мономеров по типу «голова к хвосту». Каждый из мономеров включает все ферменты, катализирующие биосинтез жирных кислот. В состав функциональной единицы входят фрагменты обоих мономеров, при этом половина одного мономера взаимодействует с комплиментарной половиной другого.
Синтазный комплекс одновременно катализирует образование 2-х молекул жирных кислот.

HS – CYS
Е
HS – ФП

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
1-ая реакция: ацетил-КоА под действием ацетилтрансферазы переносится на SH-группу цистеина.
2-ая реакция: малонил-КоА под действием фермента малонилтрансферазы переносится на SH-группу фосфопантетина.
3-ая реакция: перенос ацетильного остатка на малонинильный с образованием 3-ацетоацетил-Е. Фермент - 3-кетоацилсинтаза.
4-ая реакция: восстановление 3-кетоацетила-Е до 3-гидроксиацетилацил-Е. Фермент- 3-кетоацилредуктаза.

5-ая реакция: заключается в дегидратации 3-гидроксиацил-Е ферментом гидратазой, при этом образуется 2,3-ненасыщенный ацил-Е (кротонил-Е).
6-ая реакция: второе восстановление с участием НАНДФ2 и фермента еноил-редуктазы, при этом из кротонил-Е образуется бутирил-Е (ацил-фермент).
Синтезированный бутирил переносится с участием трансацилазы на SH-группу связанную с остатком цистеина, где раньше был ацетил-КоА, а на нижнюю группу связанную с ФП-SH поступает новый малонильный остаток.

Биосинтез жирных кислот
HS – CYS
HS – ФП
Трансацилаза Ацетил – КоА
(ацетилтрансацилаза) HS - KoA
H3C – C – S Ацил(ацетил) – фермент
O
HS
Трансацилаза Малонил - КоА
(малонилтрансацилаза) HS – KoA
H3C – C – S
O Ацил(ацетил) – малонил фермент
HOOC – CH2 – C – S
O

3 – кетоацилсинтаза
CO2
HS
H3C – C – CH2 – C –S Ацетоацетил - фермент
O O
НАДФ Н2
3 – кетоацилредуктаза
НАДФ+
HS
H3C – CH - CH2 – C –S 3 – гидроксиацил - фермент
OH O
Гидратаза H2O

HS 2,3 – Ненасыщенный ацил фермент
H3C – CH = CH – C – S (кротонил - Е)
О НАДФ Н2
Еноилредуктаза НАДФ+
HS
H3C – CH2 – CH2–C– S Ацил - фермент
О
Трансацилаза
H3C – CH2 – CH2 – C – S – CYS
O
HOOC – CH2 – C – S – ФП
О
7 циклов

Пальмитил – Е
Тиоэстераза
Н2О
Е
Пальмитиновая кислота

Цикл синтеза повторяется.
Для синтеза пальмитиновой кислоты требуется 7 таких циклов, соответственно требуется 7 остатков малонил-КоА и один ацетил-КоА. Образовавшийся пальмитил-Е гидролизуется тиоэстеразой с образованием свободной жирной кислоты.

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты
H3C – C(О) ~ SKOA + 7HOOC – CH2 – C(О) ~ SKOA + 14 НАДФ Н2
H3C – (CH2)14 – COOH + 7CO2 + 6H2O + 8 KOA SH + 14 НАДФ+

Различия процессов окисления и биосинтеза

СИСТЕМА УДЛИНЕНИЯ (ЭЛОНГАЦИИ) ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Данный процесс в основном происходит в микросомах. Факторы обеспечивающие элонгацию жирных кислот:
Жирные кислоты должны находится в виде ацил-КоА производных;
Источником двухуглеродных фрагментов C2 является малонил-КоА;
В качестве восстановителя используется НАДФН2;
Промежуточными продуктами являются тиоэфиры КоА;
Затравочными молекулами могут служить насыщенные жирные кислоты (C10 и выше) и ненасыщенные жирные кислоты.

При голодании элонгация жирных кислот затормаживается. При образовании миелиновых оболочек нервных клеток в мозгу резко усиливается процесс удлинения, в результате образуются C22 - C24 - жирные кислоты входящие в состав сфинголипидов.

СИНТЕЗ НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Катализируются микросомальными системами путем введения двойной связи в КоА-производных жирных кислот с длинной цепью.
Например, синтез олеиновой кислоты осуществляется по следующему уравнению:

Стеароил – КоА + НАДН2 + О2
(НАДФН2)
Олеоил – КоА + НАД+ + 2Н2О
(НАДФ+)

Таким образом идет синтез из пальмитиновой - пальмитиолеиновой кислоты, а из стеариновой – олеиновой.
У млекопитающих нет ферментов, катализирующие введение связей далее 9-го углеродного атома. Поэтому полиненасыщенные жирные кислоты у них синтезироваться не могут и должны поступать с пищей (линолевая и линоленовая). Из этих кислот возможен синтез в организме других полиненасыщенных жирных кислот путем введения двойных связей до C9 (например, арахидоновая).

Ацетил КоА
Пальмитиновая кислота
- 2Н + С2
Пальмитоолеиновая Стеариновая кислота
кислота (16 : 1) (18 : 0)
+ С2 - 2Н
+ С2 Олеиновая
+ С2 кислота (18 : 1)
Лигноцериновая + С2
кислота (24 : 0) + С2
+ С2
Невроновая кислота (24 : 1)

Линолевая кислота
(поступает с пищей)
18 : 2 (9, 12)
- 2Н
Линоленовая кислота
18 : 3 (6, 9, 12)
+ С2
- 2Н
Арахидоновая кислота
20 : 4 (5, 8, 11, 14)

БИОСИНТЕЗ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ (АЦЕТОНОВЫХ)
К ацетоновым телами относятся ацетоуксусная кислота, β- оксимасленая кислота, ацетон.
Кетоновые тела являются нормальным продуктом обмена. Синтезируются в печени из ацетил-КоА.

O O
Н3С – С ~ SKоA + Н3С – С ~ SKоA
HS – KoA
ацетоацетил – КоА - тиолаза
Н3С – С – CH2 – C ~ SKoA
O O
ацетоацетил – КоА
Н3С – CO – SKoA
HS – KoA
β–гидрокси–β-метилглутарил– OH O КоА синтаза
HOOC – CH2 – C - CH2 – C ~ SKoA
CH3
β–гидрокси–β-метилглутарил– КоА

OH O
HOOC – CH2 – C - CH2 – C ~ SKoA
CH3
β - гидрокси – β – метилглутарил – КоА
лиаза
HOOC – CH2 –C – CH3 + Н3С – С ~ SKoA
О O
ацетоуксусная кислота
НАДН2
β – гидроксибутиратдегидрогеназа
НАД+
HOOC – CH2 – CH – CH3
OH
β – оксимасляная кислота

В организме кетоновые тела выполняют важную функцию по поддержанию энергетического гомеостаза. Являются поставщиками энергии для мышц, почек, мозга. Печень не использует кетоновые тела, т.к. в ней не фермента расщепляющих их и с током крови они вносятся из печени. Кетоновые тела является важным источником энергии при голодании. Ацетон образуется при спонтанном декарбоксилировании ацетоуксусной кислоты и энергетического значения не имеет.
Окисление кетоновых тел осуществляется под действием трансферазы и тиолазы.

СН3 СOOH СН3 COOH Е
С = О СН2 ТРАНСФЕРАЗА С = О СН2 энергия
СН2 СН2 СН2 СН2 ЦТК
СOOH C~SKoA C~SKoA COOH
ацетоуксусная O O
кислота сукцинил – КоА ацетоацетил – - КоА
СН3
С = О
СН2 ТИОЛАЗА 2 H3C – C ~ SKoA
C~SKoA +HS - KoA O
О
ацетоацетил –
- КоА

В тех случаях когда скорость образовании кетоновых тел превышает их потребление развиваются кетозы. Они могут быть физиологическими и патологическими.
В норме при хорошем питании количество кетоновых тел в крови не превышает
10 мг/л (0,1 – 0,6 ммоль/л)
В моче 1 мг/сут
Физиологический кетоз возникает при голодании (связано с исчерпанием запаса легкодоступных углеводов и вследствие этого увеличения мобилизации свободных жирных кислот).

Патологический кетоз возникает при тяжелой форме сахарного диабета. Выделение кетоновых тел с мочой – кетонурия.
Опасность кетоза: ацетоновые тела имеют кислую реакцию и в больших количествах вызывают ацидоз.