Клиническая фармакология наркотических и ненаркотических анальгетиков презентация

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предовращением развития или снижением интенсивности воспаления.
В России зарегистрировано 18 препаратов из группы НПВС по МНН (2016.)
НПВП является одними из наиболее часто применяемых в клинической практике лекарственных средств. 30000000 человек ежедневно принимают НПВС, при этом 40% из них старше 60 лет.
9% выписываемых ЛС – это НПВС
20% стационарных больных получают НПВС
25% всех НЛР – следствие приема НПВС

Химическая классификация НПВС

Основные эффекты НПВС
✵ Противовоспалительный
✵ Анальгезирующий
✵ Жаропонижающий
✵ Антиагрегационный
✵ Иммуносупрессивный
✵ Десенсибилизирующий
✵ Ослабление сокращений гладкой мускулатуры беременной и небеременной матки
✵ Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока

Классификация НПВС
НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
✔ салицилаты: - ацетилсалициловая кислота
- дифлунизал
✔ пиразолидины: - фенилбутазон
- оксифенбутазон
✔ производные индолуксусной кислоты:
- индометацин
- сулиндак
- этодолак
✔ производные фенилуксусной кислоты:
- диклофенак
✔ оксикамы: - пироксикам
- мелоксикам
✔ производные пропионовой кислоты:
- ибупрофен
- кетопрофен
Laurence D.R., Bennett P.N., 1992

Основные эффекты НПВС
✵ Противовоспалительный
✵ Анальгезирующий
✵ Жаропонижающий
✵ Антиагрегационный
✵ Иммуносупрессивный
✵ Десенсибилизирующий
✵ Ослабление сокращений гладкой мускулатуры беременной и небеременной матки
✵ Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока

Классификация НПВС
НПВС со слабой противовоспалительной активностью
("ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики")
✔ пиразолоны: - метамизол
- аминофеназон
✔ производные парааминофенола:
- фенацетин
- парацетамол
✔ производные гетероарилуксусной кислоты:
- кеторолак
Laurence D.R., Bennett P.N., 1992

Анальгетический потенциал кеторолака

Кеторолак – наиболее сильный ингибитор синтеза простагландинов не только среди НПВС
Y. Zhang et al.; Inhibition of Cyclooxygenase-2 Rapidly Reverses Inflammatory Hyperalgesia and Prostaglandin E2 Production;
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 283:1069–1075, 1997
PgE2 (ng/ml)

Метамизол натрия – Анальгин: миелотоксические реакции вплоть до фатального агранулоцитоза 1:20000

Антиагрегационное действие
При применении НПВП в качестве антиагрегантов следует учитывать, что различные препараты могут неодинаково влиять на агрегацию из-за различий в характере ингибирования ЦОГ. По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВП:
1. Препараты, вызывающие медленное и обратимое конкурентное торможение фермента: индометацин, вольтарен.
2. Препараты, вызывающие медленное и необратимое ингибирование фермента: салицилаты.
3. Препараты, вызывающие быстрое обратимое и конкурентное торможение фермента: бруфен, напроксен, бутадион.

Ацетилсалициловая кислота
Под влиянием аспирина нарушается синтез тромбоцитами мощного вазоконстриктора и проагреганта ТХА2 и простациклина - фермент сосудистой стенки. Синтез ТХА2 подавляется в большей степени, чем простациклина, особенно при использовании в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегационный эффект, который может сохраняться несколько дней из-за необратимости ингибирующего действия аспирина на ЦОГ тромбоцитов. Восполнение происходит только в процессе образования новых популяций тромбоцитов из костного мозга (продолжительность жизни тромбоцита 7 дней). Вместе с тем ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания ТХА2 больше, чем простациклина. Необходимо подчеркнуть, что лишь малые дозы АСК (50мг - 150 мг в сутки) "тонко", но отчётливо нарушают паритет эффектов ТХ А2 и простациклина. Высокие дозы АСК "грубо" и неселективно угнетают синтез как ТХА2, так и простациклина.

Ослабление сокращений гладкой мускулатуры беременной и небеременной матки
ПГЕ2 и ПГF2a являются мощными стимуляторами сократительной деятельности миометрия. Поэтому ингибиторы простагландинсинтетазы используют для сохранения беременности или лечения дисменореи. НПВП понижают содержание простагландинов в менструальной крови и купируют дисменорею.

Влияние на опухолевый рост
В мире широко обсуждалась возможность проведения химиопрофилактики развития злокачественных опухолей с помощью НПВП. Механизм влияния НПВП на опухолевый рост связывают с подавлением активности ЦОГ-2, которая активно экспрессируется опухолевыми клетками. Поскольку лечение НПВП может приводить к обратному развитию полипов толстой кишки, прием препаратов данной группы рассматривался как серьезный фактор профилактики злокачественных новообразований этой локализации. В настоящее время из-за высокого риска побочных эффектов для профилактики развития злокачественных опухолей НПВП не используются

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВП
НПВП хорошо всасываются в ЖКТ.
Максимальной концентрации в крови при приеме внутрь – 2 ч.
НПВП связываются с альбуминами плазмы более чем на 98%, вытесняя при этом другие лекарственные средства, а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии.
Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печёночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.
Препараты хорошо проникают в разные ткани и жидкости организма, причем особенно интенсивно это происходит при ацидозе, наблюдаемом в условиях гипертермии, обезвоживания
НПВП в несколько раз медленнее накапливаются в полости сустава
и в концентрациях меньших, чем в крови. В то же время
элиминация лекарств из суставов происходит гораздо медленнее.
Экскреция большинства препаратов осуществляется на 90% почками главным образом за счет канальцевой секреции, поэтому при длительном использовании этих препаратов (кроме сулиндака) возможно повреждение эпителия, возникновение тубулоинтерстициального нефрита.

Безопасность

Побочные эффекты НПВП
НПВП-ассоциированные заболевания ЖКТ
Нефропатии
Кардиоваскулярная токсичность
Гепатотоксичность
НПВП-ассоциированная патология ЦНС (асептический менингит, экстрапирамидные реакции, психозы, снижение слуха)
Гематотоксичность (апластическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения)
Аллергические реакции (фоточувствительность, крапивница, синдром Лайелла, бронхоспазм)

Побочные эффекты НПВС
Нарушения со стороны ЖКТ:
⮚ Симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запоры, боли в эпигастральной области
⮚ НПВП-гастропатия: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже - ДПК, выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения
⮚ Энтеропатия и воспаление кишечника

НПВП- гастропатии
✵ язвенная болезнь продолжительно леченных НПВС - от 16 до 30%, ✵ эрозии в слизистой оболочке верхнего отдела пищеварительного тракта или подслизистых петехий - у около 70% больных,
✵ наиболее характерным с клинической точки зрения симптомом гастропатии, после применения НПЛС, является специфическая локализация изменений в области антрума, а также безболезненное ее течение.

Относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, использующих НПВП1
1 Arja Helin-Salmivaara et al. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control study in a general population; Scandinavian Journal of Gastroenterology, Jan 2007, Vol. 42, No. 8, Pages 923-932.
n=334
188
197
264
48
96
131
259
73
46
323
Частично селективные НПВП
мелоксикам, нимесулид
Неселективные НПВП
ибупрофен, напроксен, кетопрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам
ЦОГ2 ингибиторы
целекоксиб, эторикоксиб
n=9 191
N=41 780

Профилактика НПВП-гастропатий
Всем пациентам с факторами риска:
Возраст старше 65 лет
Наличие язвенных осложнений в анамнезе
Прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (ГКС, антикоагулянты)
Наличие тяжелых сопутсвующих заболеваний
Проводить профилактику ингибиторами протонной помпы
1 раз в сутки до завтрака
(уровень доказательства А):
Лансопразол 30 мг
Омепразол 20 мг
Пантопразол 40 мг
Рабипразол 20 мг
Эзомепразол 40 мг

Гепатотоксичность НПВС
? иммуноаллергические гепатиты - характерно развитие в начале приёма (производные пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики;
? токсические гепатиты - на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило с желтухой (фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия)

Патогенез гепатотоксичности НПВС
НПВС → Ср 450 → 5 гидроксидиклофенак, n,5 – дигидроксидиклофенак
Митохондрии – основная мешень НПВС на субклеточном уровне
Угнетаются процессы переноса электронов в дыхательной цепи
Нарушается окислительное фосфорилирование

Факторы риска гепатотоксичности НПВП
Полипрагмазия
Прием алкоголя (парацетамол!)
Женский пол
Пожилой возраст
Патология гепатобилиарной системы
ХСН
Генетические аномалии активности ферментов метаболизма
Гипоальбуминемия

Клинические проявления гепатотоксичности НПВП
Бессимптомное повышение уровня трансаминаз в 5 – 50 раз (АлАТ, АсАТ) – все НПВП в 1-5% случаев
Смешанный цитолитически-холестатический гепатит (диклофенак)
Холестатический гепатит (сулиндак, нимесулид)
Цитолитический гепатит (АСК, парацетамол)

Данные ВОЗ И FDA по гепатотоксичности НПВС, 2003

Частота спонтанных сообщений о поражении печени на фоне приема НПВП и ЦОГ2 ингибиторов (EMEA, FDA)
* Hepatic disorders in patients treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Global Epidemiology, Safety and Risk Management, Pfizer Worldwide Development, Pl. Xavier Cugat 2, D-08174 Sant Cugat del Vallès, Barcelona, Spain.

Гепатотоксичность немисулида
Финляндия частота серьезных побочных эффектов составила 100 на 100000 населения в год
Частота серьезных побочных эффектов других НПВС не превышает 1-27 случаев на 1 млн. человек
Март 2002 года в Финляндии приостановлена продажа нимесулида

Европейское агентство лекарственных средств рекомендует ограниченное использование нимесулида!!!
нимесулид
содержащих
Ограничения в приеме
«…чтобы свести к минимуму риски развития проблем с печенью у пациентов….»

Кардиотоксичность ЦОГ-2 селективных НПВС
Рофекоксиб, вальдекоксиб и парекоксиб - применение этих препаратов оказалось связанным с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и клиническое применение этих препаратов было прекращено
Целекоксиб – «информация черного ящика»

Предостережение в черной рамке (black box warning) в начале
инструкции – вкладыша к Целебрексу (prescribing information)
Сердечно-сосудистый риск «Целебрекс»
может обусловливать повышенный риск сердечно-сосудистых
тромботических событий, инфаркта миокарда, и инсульта, которые могут привести к смерти (могут быть фатальными). [Применение] всех нестероидных противовоспалительных средств может быть связано с таким же риском. Этот риск может возрастать с увеличением продолжительности использования. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниям или факторами риска сердечнососудистых заболеваний риск может быть боль-
шим [более выраженным].

Эндотелиальные клетки продуцируют ПГ I2, который обладает антитромботическими и вазодилатирующими свойствами. ЦОГ-2 находится в эндотелиальных клетках. Ей принадлежит главная роль в локальном превращении арахидоновой кислоты в ПГ Н2. С другой стороны, через ЦОГ-1 опосредуется синтез тромбоксана А2 тромбоцитами, индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов. В норме эти процессы сбалансированы, однако нарушение равновесия приводит к изменению гомеостаза, поэтому ЦОГ-селективность может быть одним из объяснений разных рисков кардиотоксичности различных НПВП.

Нежелательные реакции аспирина
⮚ повышенная кровоточивость
! опасно применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами
⮚ аспириновая триада (полипоз носа, бронхиальная астма и полная непереносимость аспирина)
⮚ синдром Рея (тяжёлая энцефалопатия, отёк мозга, поражение печени с высоким уровнем печёночных ферментов)
⮚ при передозировке - симптомы салицилизма (шум в ушах, снижение слуха, нарушение зрения, тошнота, рвота)

Синдром Рея
! Острые вирусные инфекции у детей до 15 лет являются противопоказанием к назначению аспирина
(заседание Президиума ФГК РФ от 25.03.99 г)
- летальность при синдроме Рея может превышать 50 %
У новорождённых детей салицилаты могут вытеснять билирубин из его связи с «рыхлыми» местами альбуминов, что способствует развитию билирубиновой энцефалопатии

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ПОЧКИ
простагландинзависимая нефропатия
массивные отеки (за счет снижения почечного кровотока и клубочковой фильтрации)
межуточный нефрит
некроз почечных сосочков
острая почечная недостаточность с гипокалиемией
снижение функции почек (например, увеличение азота мочевины в крови и уровня креатинина)

Нефротоксическое действие НПВП:
механизм развития и факторы риска
«Простагландинзависимая нефропатия» - за счет сужения сосудов и ухудшения почечного кровотока в результате блокады синтеза ПГ Е2 и простоциклина в почках
«Анальгетическая нефропатия» – прямое воздействие НПВП на паренхиму – интерстициальный нефрит (анальгин, индометацин, ибупрофен)
Пациенты:
Старше 65 лет
С заболеваниями печени и почек
Со сниженным ОЦК и/или с сопутствующим приемом диуретиков
С ожирением

Гематотоксическое действие НПВС
Приходящие иммуноаллергические реакции в виде гипохромной или гемолитической анемии и /или тромбоцитопении (индометацин, АСК)
Стойкие, фульминантные лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения (анальгин)

Метамизол натрия – Анальгин: миелотоксические реакции вплоть до фатального агранулоцитоза 1:20000

Коагулопатия
НПВП тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НПВП
При выборе НПВП, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и имеющих факторы риска развития побочных эффектов, необходимо принимать во внимание следующие факторы:
1. Селективность в отношении изоформ ЦОГ.
2. Фармакодинамические свойства.
3. Совместимость с другими лекарственными препаратами.
4. Наличие токсического действия на хрящ (особенно у больных с ОА).

Сравнительная характеристика НПВС

Сравнительная характеристика НПВС

Характеристика отдельных препаратов
Парацетамол
⮚ один из наиболее безопасных НПВС
⮚ оказывает преимущественно «центральное» анальгезирующее и жаропонижающее действие, имеет очень слабую «периферическую» противовоспалительную активность
⮚ в очень больших дозах гепатотоксичен
(истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием)
Максимальная суточная дозировка 4 г
в/в, внутрь

I ступень.
Неопиоидные анальгетики +/- вспомогательная терапия
Макс. суточная доза 4 г!!! ПЖВНЛП +
Макс. суточная доза 4 г!!!
ПЖВНЛП -
ПЖВНЛП +

I ступень.
НПВС+/- адъювантная терапия

Патогенетическая терапия тяжелых и осложненных форм гриппа:
Стрессовые (или малые/средние дозы) ГКС (гидрокортизон 240-300 мг/сут) при рефрактерном септическом шоке и ранней фазе ОРДС
НПВС – применение ограничить (38,5 С – «норма-патология» для взрослых, для детей до 3 мес., для детей более 3 мес. 39,5 С – «норма-патология» – стимуляция выработки эндогенного интерферона и гибель вируса. Противопоказаны: анальгин (гематотоксичность), салицилаты (с-м Рейе). Ограничено: парацетамол, кетопрофен (геморрагические осложнения)
N-ацетилцистеин (40-150 мг/кг веса в сутки) как антиоксидант для ускорения разрешения ОРДС.
Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)
Кислородотерапия.

Документы, регламентирующие фармакотерапию ХБС в России
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Московский научно - исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена-
филиал федерального государственного бюджетного учреждения
«Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена»
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА
У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МОСКВА 2015
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ХРОНИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ (ХБС) У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ, НУЖДАЮЩИХСЯ В ПАЛЛИАТИВНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МКБ 10: R52.1/ R52.2
Год утверждения: 2016 (пересмотр каждые 3 года)
Профессиональные ассоциации:
• Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи
• Ассоциация междисциплинарной медицины
• Общество специалистов доказательной медицины
• Российское научное медицинское общество терапевтов
https://static-0.rosminzdrav.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ПРИКАЗ
от 20 декабря 2012 г. N 1175н
ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА
НАЗНАЧЕНИЯ И ВЫПИСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, А ТАКЖЕ ФОРМ РЕЦЕПТУРНЫХ БЛАНКОВ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ,ПОРЯДКА ОФОРМЛЕНИЯ УКАЗАННЫХ БЛАНКОВ, ИХ УЧЕТА
И ХРАНЕНИЯ
32. Назначение и выписывание наркотических и психотропных лекарственных препаратов списков II32. Назначение и выписывание наркотических и психотропных лекарственных препаратов списков II и III Перечня производится пациентам с выраженным болевым синдромом любого генеза, а также пациентам с нарушением сна, судорожными состояниями, тревожными расстройствами, фобиями, психомоторным возбуждением самостоятельно медицинским работником либо медицинским работником по решению врачебной комиссии (в случае принятия руководителем медицинской организации решения о необходимости согласования первичного назначения таких лекарственных препаратов с врачебной комиссией).
(п. 32 в ред. Приказа Минздрава России от 30.06.2015 N 386н)

Частота распространения боли (ВОЗ)
Онкологические заболевания: 35–96%;
Сердечно-сосудистые заболевания: 41–77%;
Почечная недостаточность: 47–50%;
Хронические обструктивные болезни легких: 34–77%;
ВИЧ/СПИД: 63–80%;
Цирроз печени: 67%;
Рассеянный склероз: 43%;
Болезнь Паркинсона: 82%;
Болезнь Альцгеймера и другие деменции: 47%;
Ревматоидный артрит 89%;
Сахарный диабет 64%;
Мультирезистентный туберкулез 90%.

IASP (Международная ассоциация по изучению боли): неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное действительным или возможным повреждающим воздействием на ткани.
Margo McCaffery (Марго МакКаффери): боль – это то, что человек называет болью ...
БОЛЬ

Диагностика
Число и локализацию очагов боли;
Длительность предшествующего болевого анамнеза;
Интенсивность боли;
Характер боли (ноцицептивная, нейропатическая, смешанная);
Временные характеристики (постоянная, периодическая, прорывная);
Факторы, облегчающие боль (положение, прием пищи, препараты);
Эффективность применяемых анальгетиков и развитие побочных эффектов;
Влияние боли на качество жизни (физическая активность; продолжительность ночного сна; возможность приема пищи и общение с окружающими)

Часто применяют и визуально-аналоговую шкалу, по которой пациент оценивает выраженность боли от 0 до 100%.
Шкалы оценки интенсивности боли

Лечение. Консервативная терапия
Парацетамол или НПВС +/-
адъювантная терапия
I-я ступень – слабая боль, ВАШ 10-40%
Слабые опиоиды +/- парацетамол или НПВС
Сильные опиоиды в низких дозах +/- парацетамол или НПВС +/- адъювантная терапия
2-я ступень - боль от умеренной до сильной, ВАШ 40-70%
Сильные опиоиды +/- парацетамол или НПВС +/- адъювантная терапия
3-я ступень –
сильная боль,
ВАШ более 70%
Клинические рекомендации 2016 года

Анальгетический потенциал опиоидов
1. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Метод. рекоменд. Каприн А.Д. и др. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»… М., 2015. С.46
2. Dowell D., Haegerich T.M., Chou R. CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain – United States. JAMA. 2016; 315(15):1624-45.
Морфин 1,0
Омнопон 0,5
Просидол 0,3
Промедол 0,3
Трамадол 0,05-0,15
Фентанил ТТС 100-150
Бупренорфин ТТС 30-50 (75)
Оксикодон* 1,5
* Зарегистрированные, но отсутствующие в РФ препараты

Центральные эффекты опиоидов
• Аналгезия
• Седативный и снотворный эффект
• Угнетение кашлевого рефлекса
• Эйфория,зависимость
• Толерантность
• Угнетение дыхания
• Миоз
• Тошнота и рвота
Периферические эффекты опиоидов
Запор
Спазм сфинктеров
Спазм желчевыводящих и мочевыводящих путей
Брадикардия
Гипотензия

Лекарственная терапия опиоидными препаратами является основным методом лечения боли при оказании паллиативной медицинской помощи.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХБС
«через рот», неинвазивная форма ЛС
«по часам»
«по восходящей»
«индивидуально»
«с вниманием к деталям»
WHO. Cancer pain relief, 2nd ed. Geneva, WHO, 1996

2
Перечень зарегистрированных опиоидных анальгетиков
в неинвазивных лекарственных формах в России
Зарегистрирован, не поставляется
Применяется
Планируется включение в ПЖВНЛП
Зарегистрирован

Анальгетики назначать регулярно по схеме, в соответствии с длительностью эффекта препарата, не дожидаясь развития сильной боли, исключая возможность «прорывов» боли.
ECmin
ECmax
Терапевтический эффект (анальгезия)
Нет эффекта
Токсические эффекты
(эйфория, угнетение дыхания и т.д)
С
Т
Быстро действующие формы (инъекции)
Формы пролонгированного действия
EC – эффективная концентрация
лекарственного вещества в крови

2 ступень
NB!
При умеренно выраженной боли в качестве
альтернативы трамадолу, применять опи-
оиды 3-й ступени в низких дозах!!!
Парацетамол или НПВС +/-
адъювантная терапия
I-я ступень – слабая боль, ВАШ 10-40%
Слабые опиоиды +/- парацетамол или НПВС
Сильные опиоиды в низких дозах +/- парацетамол или НПВС +/- адъювантная терапия
2-я ступень - боль от умеренной до сильной, ВАШ 40-70%
Сильные опиоиды +/- парацетамол или НПВС +/- адъювантная терапия
3-я ступень –
сильная боль,
ВАШ более 70%
Клинические рекомендации 2016 года

Опиоиды для купирования умеренной боли
(II ступень) с позиций доказательной медицины
Клинические рекомендации 2016 г.

Трамадол
«Слабый» опиоид со свойствами пролекарства
Комбинированный механизм действия:
опиоидный: слабый агонист µ >> δ,κ-опиатных рецепторов
неопиоидный: ингибитор обратного захвата СТ и НА
НЯ:
типичные опиоидные; минимальный наркогенный потенциал
неопиоидные: стимуляция ЦНС: тревога, лабильность, галлюцинации, нарушения сна,
Метаболизм: печень → 11 метаболитов (2 активных)
о-десметилтрамадол: анальгетическая активность в 2-4 раза выше, аффинитет µ рецепторам выше в 300 – 400 раз, к чем у трамадола
F 70%
Экскреция: почки ~90%, кишечник ~10%; 25-35% в неизмененном виде
Лекарственные взаимодействия: высокий риск
типичные: ФД (с депрессантами ЦНС, иМАО) и ФК (с модуляторами активности CYP)
дополнительные: с серотонинергическими препаратами – антидепрессантами; п/рвотными средствами блокаторами 5HT3-рецепторов (сетронами)
Инструкция по медицинскому применению препарата Трамал;

Трамадол/парацетамол
Фиксированная комбинация
Трамадол 37,5 мг / парацетамол 325 мг:
минимальная доза трамадола
эффект 2 таблеток = эффекту 100 мг трамадола
макс. сут. доза = 8 таб. (300 мг трамадола + 2600 мг парацетамола)
Максимальная суточная доза парацетамола = 4,0 г (FDA).
При хроническом приеме максимальную суточную дозу парацетамола рекомендуется снизить до 3,0 г из-за риска гепатотоксичности (NCCN, 2016)1
Опиоиды могут замедлять опорожнение желудка, моторику кишечника
→ пролонгируется абсорбция парацетамола
→ повышается концентрация парацетамола в крови и токсичность2
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Adult Cancer Pain. Version 2.2016
Spiller H.A. Persistently elevated acetaminophen concentrations for two days after an initial four-hour non-toxic concentration. Vet. Hum. Toxicol. 2001; 43: 218-9.

«Слабые» опиоидные анальгетики.
Кодеин, дигидрокодеин и трамадол: опасны не меньше морфина
…Эффект кодеина и трамадола в значительной степени зависит от генотипа изоформы CYP2D6 цитохрома P450, который варьирует в широких пределах в популяции. Этим объясняются сообщения об избыточности или недостаточности дозировки при назначении стандартных доз данных препаратов.
…У всех «слабых» опиоидов могут отмечаться такие же дозозависимые НЯ, как и у морфина. Отсутствуют доказательства того, что при эквивалентной анальгетической эффективности «слабые» опиоиды несут меньший риск психической зависимости по сравнению с низкими дозами морфина.
…Проведенные исследования не выявили существенно более высокой эффективности «слабых» опиоидов в сравнении с парацетамолом или НПВП у пациентов с хронической болью.
… По сравнению с морфином эффективность «слабых» опиоидов подвержена большим межиндивидуальным колебаниям, а их многочисленные фармакокинетические взаимодействия сложнее контролировать.
…Трамадол имеет дополнительные неопиоидные НЯ.
«Слабые» опиоиды требуют, по меньшей мере, такой же настороженности, как и морфин, несмотря на серьезные противоречия в их «репутации» и регуляции.

Просидол
(пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин)
«Сильный» опиоид: анальгетический потенциал ≈ промедол
Спазмолитическое, сосудорасширяющее и п/кашлевое действие
НЯ: типичные опиоидные
в первые дни приема возможна ортостатическая гипотензия
Метаболизм: печень → неактивные глюкурониды
низкий риск лекарственных взаимодействий на этапе метаболизма
Экскреция: почки >90% (в т.ч. в неизменном виде)
Противопоказан при печеночной и почечной недостаточности
Инструкция по медицинскому применению препарата Просидол; Абузарова Г.Р. и др. Исследования и практика в медицине. 2014; 1(1):8-15.
наиболее оправдано применение для терапии прорывов боли
не применяется при стоматите, гингивите и др. заболеваниях полости рта
дозы 20-40 мг/сут можно применять для терапии умеренной боли

*
Клинические рекомендации 2016 г.
1
3 ступень
Опиоиды для купирования сильной боли ВАШ > 70% с позиций доказательной медицины

Таргин (Targin) новый комбинированный сильный опиоид для лечения интенсивной хронической боли различного генеза
энтеральные пролонгированные таблетки, содержащие оксикодон и налоксон в cоотношении 2:1
15-20 мг
30 – 40 мг
60-80 мг
Морфина сульфат
Оксикодон является эффективной альтернативой пероральному морфину; Комбинация оксикодона и налоксона (Таргин) снижает риск развития констипации без снижения уровня анальгетического действия

Цели создания комбинированных препаратов, содержащих опиоиды и антагонисты опиатных рецепторов
Улучшение переносимости длительной терапии опиатами и опиоидами, уменьшение частоты развития опиоид-индуцированных запоров
Снижение рисков использования препаратов в нелегальном обороте (диверсификации)

Снижение рисков ОИЗ, вызываемых оксикодоном при применении препарата Таргин
Оксикодон: достаточная абсолютная биодоступность (60-80%)
при энтеральном приеме, обеспечивающая эффективную
аналгезию, постепенное высвобождение, длительный эффект
Налоксон: антагонист мю, каппа и дельта опиатных
рецепторов. Низкая биодоступность (3%) при энтеральном
введении, из-за выраженного метаболизма в печени. При этом
высокая доза, оказывающая блокирующий эффект на опиатные
рецепторы нервных сплетений кишечника.

Морфина сульфат
«Сильный» опиоид: агонист µ >> δ > κ опиатных рецепторов
Умеренное противокашлевое действие
НЯ: типичные опиоидные + гистаминоподобные
Биодоступность: ~25-30% (пресистемная элиминация)
Метаболизм: печень → активные глюкурониды
низкий риск лекарственных взаимодействий на этапе метаболизма
Экскреция: почки – 90%, кишечник – 10%
Необходимо снижение дозы у пациентов с запорами, почечной и печеночной недостаточностью
противопоказан при тяжелой печеночной и почечной недостаточности
Инструкция по медицинскому применению препарата МСТ Континус; Smith H.S. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc. 2009; 84(7):613-24; Nielsen L.M. et al. Association Between Human Pain-Related Genotypes and Variability in Opioid Analgesia: An Updated Review. Pain Practice. 2015; 15(6):580-94.
В дозах 10-20 мг/сут можно применять для терапии умеренной боли

Промедол
для терапии хронической боли
Современные руководства рекомендуют сократить время терапии промедолом (меперидином, тримеперидином) до 3-5 дней1-4
Промедол метаболизируется в нейротоксичный нормеперидин, который стимулирует ЦНС (тремор, судороги, гиперрефлексия)
T1/2 нормеперидина длительный (15-20 ч), поэтому при повторном применении промедола может наблюдаться кумулятивный эффект
Анальгетический потенциал промедола меньше, чем у морфина, в 2-4 раза4
При приеме per os эффективность промедола снижается в 2-3 раза и становится сопоставимой с действием трамадола
Центральные НЯ промедола аналогичны таковым у истинных опиатов
Выражен атропиноподобный эффект (тахикардия)4
С точки зрения эффективности и безопасности промедол в любой ЛФ
НЕ ПОДХОДИТ для терапии хронического болевого синдрома!
1. Cancer Pain. Asstssment and manegement: [edited by Bruera E.D., Potenoy R.K.]. 2-nd edition. – Cambridge Uniersity Press. – 2010. – 643p.
2. Cancer-related Breakthrough Pain. Oxford Pain Management Library [ed. by Davies A.]. – Oxford University Press. – 2006. – 113p.
3. Clinical Pain Management. Cancer Pain edited by Sykes N., Bennett M.I., Yuan C. 2-nd edition. – Hodder Arnold, UK London. – 2008. – 443p.
4. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Методические рекомендации. Каприн А.Д., Абузарова Г.Р. и др. ФГБУ «ФНИМЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России. Москва, 2015. С.46 , Клинические рекомендации 2016г.

Фентанил
«Сильный» опиоид: агонист µ-опиатных рецепторов
НЯ: типичные опиоидные
реже, чем при приеме морфина, запор, тошнота и рвота
Метаболизм: печень → неактивные метаболиты
Экскреция: почки ~85% (в т.ч.10% в неизменном виде), кишечник
Препарат выбора* у пациентов:
с нарушением глотания, мукозитом, язвенным или опухолевым поражением полости рта, обструкцией ЖКТ
с сильной болью постоянного/персистирующего характера
с низким комплаенсом к пероральной терапии
с ХПН, печеночной недостаточность
Инструкция по медицинскому применению препарата Фендивия; Smith H.S. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc. 2009; 84(7):613-24
*Ripamonti C.I. et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2012; 23 (Supp. 7): vii139–vii154;
*Фармакотерапия хронического болевого синдрома у взрослых пациентов при оказании паллиативной помощи в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Метод. рекоменд. Каприн А.Д. и др. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»… М., 2015. С.46
доза не более 25 мкг/ч может применяться для терапии умеренной боли

Трансдермальные и пероральные опиоиды:
на примере ТТС фентанила и морфина ПД
*Приказом Минздрава России № 386н от 30 июня 2015 г. внесена поправка в пункт 9.1 Приказа Минздрава России № 1175 от 20 декабря 2012 г. Выписка ТТС с фентанилом на рецептурном бланке формы N 148–1/у-88 разрешена с 21 августа 2015 года.

ТТС ограничения: угнетение дыхания
При назначении наивным пациентам дозы фентанила более 25 мкг/ч
При одновременном применении процедур, полностью снимающих чувство боли (регионарная анестезия)
При назначении пациентам с хр.обструктивными и другими заболеваниями легких
При нарушении сознания и повышении чувствительности к высокому содержанию СО2
У пожилых пациентов - ↓ клиренс и ↑ Т1/2
Одновременный прием барбитуратов и ингибиторов МАО с фентанилом

40°C
37°C
Время (часы)
Концентрация фентанила в плазме (нг/мл)
0
1.0
2.0
3.0
0
36
72
108
144
Повышение температуры тела увеличивает абсорбцию фентанила из ТТС
1. Gupta SK, et al. J Pain Symptom Manage 1992;7:17-26; 2. Ashburn MA, et al. J Pain 2003;4:291-7.
Пациенты с лихорадкой имеют риск передозировки, требуется более тщательное наблюдение1
Прямые внешние источники тепла (грелки, одеяла с подогревом и т.п.), а также жаркая и влажная окружающая среда (сауна, баня, солнечные ванны и т.п.) увеличивают скорость абсорбции фентанила и могут вызвать передозировку2
Абсорбция фентанила увеличивается на 1/3
при повышении температуры тела до 40°C1

ТТС фентанила: правила аппликации
Инструкция по применению препарата для медицинского применения Фендивия.
Информация доступна на сайте Государственного реестра лекарственных средств МЗ РФ: www.grls.rosminzdrav.ru
Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой
Пластырь следует наносить сразу после извлечения из пакета
После удаления защитной пленки пластырь необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации примерно в течение 30 с.
Убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям
При необходимости:
Волосы на месте аппликации состричь, но не сбривать
Место аппликации мыть только водой без мыла, спирта и пр.

Место аппликации пластыря:
туловище или плечо
неповрежденная и необлученная кожа
минимальный волосяной покров
ТТС фентанила: правила аппликации
Инструкция по применению препарата для медицинского применения Фендивия.
Информация доступна на сайте Государственного реестра лекарственных средств МЗ РФ: www.grls.rosminzdrav.ru
Пластырь заменяется на новый каждые 72 ч.
Новый пластырь следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации.
Повторная аппликация на то же место возможна через 7 дней.
Пластырь нельзя делить или разрезать.
Пластырь можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Фармакокинетические характеристики
ТТС фентанила (схема)
С
Т
Т1
Тmax
Т2
12 ч
24 ч
72 ч
Сmax
EСmin
EСmax
Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды
(наивные) лечение начинают с самой низкой
дозы (не более 25 мг/ч),которую увеличивают
по мере необходимости.

Таблица пересчета эквипотенциальных доз наркотических анальгетиков
(инструкция по медицинскому применению препарата Фендивия1)
1. Инструкция по применению препарата для медицинского применения Фендивия.
2. Фармакотерапия хронического болевого синдрома …. Метод. рекомендации. Каприн А.Д., и др. ФГБУ «ФНИМЦ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. М., 2015.
1. Определить суммарную дозу опиоида за последние 24 часа
Трамадол 300-400 мг/сут → начальная доза ТТС фентанила 25 мкг/ч2
2. Полученное значение перевести в соответствующую пероральную дозу морфина
3. По таблице определить соответствующую дозу фентанила
Коэффициент пересчета морфин (мг) : фентанил (мг) консервативный ~ 150:1,
что соотв. ~ 3:1 (мкг/ч:мг/сут)

Эволюция ТТС фентанила с пассивной диффузией лекарственного вещества
Резервуар с веществом
(жидкая фаза)
Мембрана, контролирующая
скорость высвобождения ЛВ
Линия высвобождения
Адгезивный слой
Мембрана, контролирующая
скорость высвобождения ЛВ
Защитный слой

Высокий риск неконтролируемого поступления (утечки) жидкого фентанила и передозировки с угнетением дыхания при повреждении мембраны резервуара;
Простота извлечения фентанила для несанкционированного использования (раствор/супензия)
ТТС фентанила разных поколений: сравнение
1е поколение:
мембранные
(резервуарные, «равиоли»)
2е поколение:
матричные
Низкий риск передозировки;
Компактность;
Более сложное извлечение фентанила для несанкционированного использования
3е поколение:
мембранно-матричные
с микрокаплями фентанила
(Фендивия)
Наименьшее содержание и более экономичное использование фентанила*;
Минимальный риск передозировки;
Максимальная компактность;
Сложность извлечения фентанила для несанкционированного использования
*содержание фентанила в ТТС Фендивия по сравнению с ТТС 2 поколения снижено на 30%

Фендивия® и референсная ТТС биоэквивалентны
1. Marier JF, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;63:121-4.
2. Marier JF, et al. J Clin Pharmacol 2006;46:642-53.
Фармакокинетическая кривая фентанила при применении ТТС Фендивия и референсной ТТС
Время (ч)
Концентрация фентанила (нг/мл)
*Референсная ТТС – Дюрогезик®
ТТС Матрифен® зарегистрирована в РФ под названием Фендивия®