Общие вопросы опухолевого роста. Эпителиальные опухоли презентация

АКТУАЛЬНОСТЬ
ОПУХОЛИ уверенно занимают II место в структуре смертности от заболеваний в России и во всем мире
имеется постоянная тенденция к росту показателей заболеваемости опухолевыми заболеваниями
в последние десятилетия в ОНКОЛОГИИ достигнуты значительные успехи в понимании молекулярных механизмов опухолевого роста, что обусловило значительные успехи в лечении опухолевых заболеваний

ОПУХОЛЬ (новообразование, тумор, бластома) - патологический процесс, характеризующийся безудержным (бесконтрольным, автономным) ростом опухолевых клеток, в которых нарушение роста и дифференцировки связано с нарушениями в генетическом аппарате клеток

ОПУХОЛЬ - патологический процесс, характеризующийся безудержным ростом опухолевых клеток, с нарушением их роста и дифференцировки, что связано с нарушениями в структуре генома клеток

Нормальное клеточное деление
Пролиферативный
стимул
Активация
протоонкогенов
Пролиферация
Активация
антионкогенов
Остановка
пролиферации
Дифференцировка

Основные группы генов, участвующих в регуляции клеточного цикла
(пролиферация и дифференцировка)
Протоонкогены - нормальные гены клеток, регулирующие пролиферацию и дифференцировку клеток
Антионкогены (гены-супрессоры опухолей) - ингибируют пролиферацию клеток, регулируют процесс дифференцировки
Гены, регулирующие процесс апоптоза
Гены, отвечающие за репарацию ДНК

Изменение структуры и функции
опухолетрансформированной клетки
Мутации – внезапно возникающие стойкие изменения генов и хромосом

Генные мутации

Повреждения (мутации) протоонкогенов
Мутация
протоонкогена
Активация
онкогена
Нарушение системы
передачи сигналов
Усиленная
пролиферация клеток
(«преимущество пролиферации»)

Повреждения (мутации) антионкогенов
Мутация
антионкогена
Инактивация
антионкогена
Нарушение системы
передачи сигналов
Утрата ограничивающих
пролиферацию стимулов
(«преимущество пролиферации»),
нарушение дифференцировки

Роль апоптоза в канцерогенезе:
МИТОЗ
Активация
wр53
«Арест» клетки
в G1
Сканирование
ДНК
Завершение митоза
Ингибирование
wр53

Роль апоптоза в канцерогенезе:
Повреждение
ДНК (мутации)
Активация
wр53
«Арест» клетки
в G1
1
Каскадная активация генов,
ключевая роль - bax
Апоптоз
1
1
2
Активация генов-репараторов
ДНК
Репарация
ДНК

The Intrinsic Apoptosis Pathway
Adapted from Ashkenazi A. Nat Rev Cancer 2002;2:420–430.
APAF1, apoptotic protease activating factor-1; BAK, BCL2 homologous antagonist/killer; BAX, BCL2-associated protein; BCL2, B-cell chronic lymphocytic leukemia/lymphoma 2; BCLXL, BCL2-like 1; IAP, inhibitor of apoptosis protein; MCL1, myeloid cell leukemia sequence 1 (BCL2-related); PUMA, p53-upregulated modulator of apoptosis; SMAC/DIABLO: second mitochondria-derived activator of caspase/direct IAP binding protein with low pI.
Caspase 3, 6, 7
Cell-intrinsic
pathway
BCL2, BCLXL,
MCL1
Mitochondria
SMAC/DIABLO
p53
Caspase 9
DNA damage
PUMA, NOXA
APAF1
Cytochrome c
DNA damage
IAP
Chemotherapy
Radiotherapy

Initiator caspases
Pro-apoptotic stimulus
Effector caspases
Caspase
cascade
Apoptosis is Carried out by Caspases
Adapted from Thornberry NA, Lazebnik Y. Science 1998;281:1312–1316.
Caspase, cysteine aspartase.

Роль апоптоза в канцерогенезе:
Мутация
wр53
«Арест» клетки
в G1
Апоптоз
Мутация генов-репараторов
ДНК
Репарация
ДНК
mр53

Основные типы генетических повреждений в канцерогенезе:
Амплификация (her-2-neu)
Транслокация (t(8;14) - лимфома Беркитта)
Инсерция (incertion - вставка)
Делеция (del(13q) - Rb)
Инверсия (переворот)
Точечные мутации (р53)

Нормальный уровень экспрессии гена c-erb-B2/HER2

Амплификация приводит
к гиперэкспрессии HER2

Флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH)
Амплификация
HER2 +
Нет амплификации
HER2 -

Гиперэкспрессия HER2 приводит к пролиферации клеток опухоли

Основные типы генетических повреждений в канцерогенезе:
Амплификация (her-2-neu)
Транслокация (t(8;14) - лимфома Беркитта)
Инсерция (incertion - вставка)
Делеция (del(13q) - Rb)
Инверсия (переворот)
Точечные мутации (р53)

Kromosom 14
Kromosom 18
Kromosom 14 q+
Kromosom 18 q-
Translokation
t(14;18)
Фолликулярная лимфома

FISH: t(14;18)
Normal
t(14;18)
14
14
14
14
18
18
18
18

Основные типы генетических повреждений в канцерогенезе:
Амплификация (her-2-neu)
Транслокация (t(8;14) - лимфома Беркитта)
Инсерция (incertion - вставка)
Делеция (del(13q) - Rb)
Инверсия (переворот)
Точечные мутации (р53)

делеция
инверсия

«Теории» опухолевого роста:
Вирусно-генетическая
Физико-химическая
Полиэтиологическая
Дизонтогенетическая
П О В Р Е Ж Д Е Н И Я Г Е Н О М А

HPV (+)

Опухоль – поэтапно развивающийся процесс

Основные свойства опухолей:
Автономный рост
Атипизм
Метастазирование
Прогрессирование

АТИПИЗМ (atypicus (греч.))- структурные и функциональные признаки, отличающие опухолевую ткань от нормальной
Морфологический
Биохимический
Гистохимический
Антигенный
Функциональный

Морфологический атипизм:
Тканевой - структурное несовершенство гистологического строения опухолевой ткани

Морфологический атипизм:
Клеточный –
отличие в строении опухолевых клеток от нормальных аналогов

Тканевой и клеточный атипизм в аденокарциноме эндометрия

Морфологический атипизм:
Ультраструктурный - особенности субклеточного строения опухолевых клеток

Гистохимический атипизм - отражает на гистологическом уровне особенности обмена опухолевых клеток
Антигенный атипизм - появление особых антигенов (вирусных, канцерогенных, изоантигенов трансплантационного типа, онкофетальных, гетероорганных)

Влияние опухолей на организм:
ОБЩЕЕ (изменение обмена, интоксикация, гормональная активность)
МЕСТНОЕ
(сдавливание органов, сосудов или нервов, врастание и разрушение тканей)

Для опухолевых клеток применяют термины:
- малодифференцированная
- недифференцированная
- дедифференцированная
- бластная
Д.С. Саркисов: «Опухолевая клетка в своем развитии делает не шаг назад, а шаг в сторону».

ОПУХОЛИ возникают из любых клеток тканей организма, в любой локализации, любом возрасте.
ОПУХОЛИ
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
Основной принцип деления опухолей
на доброкачественные и злокачественные –
степень зрелости (дифференцировки) клеток –
степень их соответствия неопухолевому аналогу!

Гистогенетическая классификация опухолей:
Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические)
Эпителиальные опухоли экзо- и эндокринных желез (органоспецифические)
Мезенхимальные опухоли
Опухоли меланинобразующей ткани
Опухоли нервной ткани и оболочек мозга
Опухоли системы крови
Тератомы

Роль иммунной системы в канцерогенезе
В организме опухоленосителя обнаруживаются противоопухолевые антитела и цитотоксические лимфоциты-киллеры.
По периферии новообразования формируются скопления иммунокомпетентных клеток: лимфоцитов, макрофагов.
Риск развития опухоли значительно повышается при иммунодефицитных состояниях

Роль иммунной системы в канцерогенезе
Противоопухолевый
иммунитет
Клеточный
иммунитет
Гуморальный
иммунитет

Роль иммунной системы в канцерогенезе
Т-киллер
Полиморфноклеточная
опухоль

Роль иммунной системы в канцерогенезе
Т-киллер
Т-киллер
Мономорфноклеточная
опухоль

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ - распространение опухолевых клеток или их перенос в другие органы и ткани с образованием дочерних опухолевых узлов
Гематогенный путь
Лимфогенный путь
Контактный (имплантационный, «по продолжению», «по соприкосно-вению»)

Способы
метастазирования:

Сосудистая мимикрия в увеальной меланоме - необычный механизм кровоснабжения в опухоли
Опухолевые клетки способны сами формировать сосуды без участия эндотелиальных клеток

Прогностическая ценность плотности микрососудов и экспрессии VEGF в опухоли доказана при раке легкого, яичника, простаты, мочевого пузыря, пищевода, желудка, толстой кишки, меланоме
Высокая плотность микрососудов и гиперэкспрессия VEGF сочетается с агрессивным течением болезни
Высокая плотность микрососудов в опухоли
Гиперэкспрессия VEGF в опухоли
Значение неоангиогенеза
при злокачественных опухолях

В канцерогенезе описаны два варианта развития злокачественных опухолей:
«de novo» или «c места в карьер»
через поэтапное развитие структурно-функциональных изменений в ткани, для чего был введен термин «дисплазия» (неоплазия)

Дисплазия -нарушение пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток, сопровождающееся появлением признаков морфологического атипизма.
Уже регистрируются единичные генетические перестройки, запускающие избыточную пролиферацию
Формируется на основе фоновых болезней
Расценивается как предопухолевое состояние
Имеет 3 прогрессирующие степени: легкую, среднюю и тяжелую.
На тяжелой стадии является необратимой
Прогрессирует в carcinoma in situ.

Предопухолевые процессы
хронический гастрит
хронический бронхит
хронический эндометрит
хронический цистит
железисто-кистозная гиперплазия эндометрия
железисто-кистозная гиперплазия предст. железы
эндоцервикоз
врожденный полипоз толстой кишки
нейрофиброматоз
нейробластома сетчатки
ФОНОВЫЕ БОЛЕЗНИ:
ОБЛИГАТНЫЕ
ФАКУЛЬТАТИВНЫЕ
Склероз, атрофия
Гипертрофия, гиперплазия
МЕТАПЛАЗИЯ
Дисрегенерация
ДИСПЛАЗИЯ 1,2,3 ст.
CIS
Инвазивный рак

CIN I
CIN II

CIN I
CIN II

CIN III
CIS

Предопухолевые процессы

Прогрессирование предопухолевых изменений

Патоморфогенез
Фенотип
Генотип
норма
дисплазия
«ранняя» аденома
«средняя» аденома
«поздняя» аденома
неоплазия
метастазы
фон
мутация АРС гена
мутация p53 гена
мутация DCC гена
мутация K-ras гена
дополнительные мутации
дополнительные мутации
C.B.Diep et al., 2004
прогрессия

D1S191 нестабильность
Гиперметилирование ДНК
Мутации APC, p53, K-ras
Мутации p53/LOH
Экспрессии р27
Норм. СО
Норм. СО
Кишечная
метаплазия
Аденома
Ранний
рак
Инвазия
метастазы
Ранний
рак
Инвазия
метастазы
pS2
Cохранение pS2
1p36 (p73) LOH
Генетическая нестабильность
Редукция теломер
Активация теломеразы, экспрессия TERT
Абберантная транскрипция CD44, гиперэкспрессия Cyclin E, CDC25B
Хромос. 7q LOH,
cyclin E,
Экспрессия факторов роста
Экспрессия р27, nm23
Р53 мутация/LOH
Кадгерин мутация/утрата
К-sam, c-met
C-erbB2
Рак кишечного типа
Рак диффузного типа
Y.Wataru et al., 1999

Я теперь уже точно знаю
кто ты есть,
но я пока еще не знаю,
но скоро узнаю
как тебя успокоить

Гиперэкспрессия HER2 приводит к пролиферации клеток опухоли

Герцептин® связывает рецептор HER2

Я теперь уже не только
точно знаю кто ты есть,
но я уже хорошо
представляю как, а иногда
и могу тебя успокоить