Слайд 2
![Очевидно, что дифференцировка пола происходит на нескольких уровнях: 1) генетическом;](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-1.jpg)
Очевидно, что дифференцировка пола происходит на нескольких уровнях: 1) генетическом;
2)
гонадном; 3) гормональном;
4) фенотипическом;
5) психологическом. Наследственные нарушения на каждом из этих уровней могут приводить к репродуктивной дисфункции
Слайд 3
![Этапы созревания половых клеток](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-2.jpg)
Этапы созревания половых клеток
Слайд 4
![У человека первичные половые клетки могут быть обнаружены в первичной](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-3.jpg)
У человека первичные половые клетки могут быть обнаружены в первичной полоске
уже на 16-18 день развития, а их детерминация происходит еще раньше. Затем они долго мигрируют, попадая в желточный мешок, энтодерму средней кишки и на 6-ой неделе развития –
в половые валики (зачатки гонад), где преобразуются в оогонии или сперматогонии
Слайд 5
![В течение последующих 3-4 месяцев оогонии делятся митотически, в результате](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-4.jpg)
В течение последующих 3-4 месяцев оогонии делятся митотически, в результате их
количество от исходных 1500-2000 возрастает до нескольких миллионов. Максимальное число оогониев (до 7 млн) наблюдается в яичниках плодов женского пола на 7-ом месяце беременности.
Сразу за периодом размножения следует апоптоз, и большая часть оогониев погибают, а оставшиеся вступают в мейоз, но не заканчивают его, так как их деление блокируется на стадии диплотены
Слайд 6
![Они окружаются фолликулярными клетками и в виде ооцитов 1-го порядка](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-5.jpg)
Они окружаются фолликулярными клетками и в виде ооцитов 1-го порядка сохраняются
до половой зрелости. Количество ооцитов к концу беременности и у новорожденных уменьшается до 2 млн., к 7 годам – до 300 тысяч, а к началу полового созревания – до 40 тысяч.
Реально в течение всей жизни женщины овулирует не более 400-500 ооцитов
Слайд 7
![До момента овуляции выжившие ооциты I порядка проходят период роста](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-6.jpg)
До момента овуляции выжившие ооциты I порядка проходят период роста и
вновь вступают в мейоз, который останавливается на стадии метафазы 2, когда они превращаются в ооциты 2-го порядка.
Мейоз полностью заканчивается лишь с началом оплодотворения
Слайд 8
![У половозрелых мужчин общая продолжительность сперматогенеза составляет 70-72 дня. За](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-7.jpg)
У половозрелых мужчин общая продолжительность сперматогенеза составляет 70-72 дня.
За это
время стволовые клетки сперматогенного ряда (сперматогонии) проходят путь развития до зрелых сперматозоидов. Сперматогонии образуются из первичных половых клеток путем митоза – этот процесс происходит в эмбриональном периоде при формировании мужских гонад
Слайд 9
![Затем они окружаются клетками целомического эпителия, образуя «половые тяжи», и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-8.jpg)
Затем они окружаются клетками целомического эпителия, образуя «половые тяжи», и остаются
в недифференцированном виде вплоть до начала полового созревания. Основные этапы дифференцировки сперматозоидов проходят во время первой фазы сперматогенеза – тестикулярной
Слайд 10
![После митотического деления и дифференцировки сперматогонии вступают в два последовательных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-9.jpg)
После митотического деления и дифференцировки сперматогонии вступают в два последовательных деления
мейоза, образуя сперматоциты 1-го, а затем 2-го порядка и сперматиды с гаплоидным числом хромосом.
Эти процессы происходят в стенке извитых семенных канальцев. При этом клетки сперматогенного ряда находятся в цитоплазме клеток Сертоли
Слайд 11
![Во время второй фазы сперматогенеза – эпидидемальной – завершается созревание](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-10.jpg)
Во время второй фазы сперматогенеза – эпидидемальной – завершается созревание спермиев,
и они приобретают подвижность. Ежедневно у мужчин активного репродуктивного возраста образуется свыше 10 миллионов зрелых сперматозоидов
Слайд 12
![До 6-недельного возраста зачатки гонад у эмбриона развиваются как бипотенциальные](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-11.jpg)
До 6-недельного возраста зачатки гонад у эмбриона развиваются как бипотенциальные образования.
Их дифференцировка в семенник или яичник зависит от хромосомного набора первичных половых клеток, мигрирующих в эмбриональную гонаду
Слайд 13
![Развитие по мужскому типу и дифференцировка гонады в семенник запускается](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-12.jpg)
Развитие по мужскому типу и дифференцировка гонады в семенник запускается тестис-детерминирующим
фактором (TDF), появление которого обусловлено наличием Y хромосомы в первичных половых клетках.
При отсутствии Y хромосомы в гоноцитах бипотенциальные эмбриональные гонады формируются в яичник, и развитие идет по женскому пути
Слайд 14
![Генетический контроль и наследственные нарушения половой дифференцировки](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-13.jpg)
Генетический контроль и наследственные нарушения половой дифференцировки
Слайд 15
![Таким образом, определяющую роль в первичной детерминации пола у млекопитающих](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-14.jpg)
Таким образом, определяющую роль в первичной детерминации пола у млекопитающих играет
Y-хромосома. Это свойство Y-хромосомы определяется наличием в ней гена SRY, продуктом которого является TDF – транскрипционный фактор, способный связываться с промоторами генов, детерминируюших половую дифференцировку
Слайд 16
![При мужском кариотипе и делеции гена SRY развитие идет по](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-15.jpg)
При мужском кариотипе и делеции гена SRY развитие идет по женскому
типу, хотя при этом оно сопровождается дисгенезией гонад. Эта наследственная патология получила название
синдрома Свайера.
Все пациентки с женским фенотипом и наличием Y хромосомы должны подвергаться удалению гонад, так как велика вероятность их озлокачествления
Слайд 17
![С другой стороны перенос на X-хромосому или аутосому локуса Yp11.31,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-16.jpg)
С другой стороны перенос на X-хромосому или аутосому локуса Yp11.31, содержащего
ген SRY, приводит к формированию мужского фенотипа при женском кариотипе –
синдром де Ля Шапеля.
У таких мужчин наблюдаются нарушения репродуктивной функции, обусловленные отсутствием локуса AZF (Yq11.21), участвующего в генетическом контроле сперматогенеза
Слайд 18
![В детерминации пола участвуют не только гены Y-хромосомы, но также](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-17.jpg)
В детерминации пола участвуют не только гены Y-хромосомы, но также аутосомные
и Х-хромосомные гены.
В настоящее время идентифицировано несколько десятков генов, участвующих в контроле развития либо яичек, либо яичников
Слайд 19
![Среди первой группы SRY-родственный ген SOX9. Ко второй группе относится](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-18.jpg)
Среди первой группы SRY-родственный ген SOX9. Ко второй группе относится ген
DAX1.
В морфогенезе гонад на ранней бипотенциальной стадии участвует также ген WT1– ключевой регулятор морфогенеза мочеполовой системы.
Ген WT1 трансактивирует ген SRY, а также ген SF1 стероидогенного фактора 1, участвующего в дифференцировке гонад и стероидогенезе.
Ген SF1, в свою очередь, активирует ген DAX1
Слайд 20
![До начала половой дифференцировки выводящая система эмбриона представлена вольфовыми и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-19.jpg)
До начала половой дифференцировки выводящая система эмбриона представлена вольфовыми и мюллеровыми
протоками.
Обособление наружных половых органов начинается с пятой недели беременности.
У женщин мюллеровы протоки преобразуются в фаллопиевы трубы, матку и верхнюю треть влагалища, а вольфовы протоки атрофируются
Слайд 21
![У мужчин наоборот, мюллеровы протоки атрофируются, а вольфовы преобразуются в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-20.jpg)
У мужчин наоборот, мюллеровы протоки атрофируются, а вольфовы преобразуются в семявыносящие
протоки и семенные пузырьки.
За развитие мюллеровых протоков отвечает ген WNT4, продуктом которого является цистеин-богатый секретируемый гликопротеин, принадлежащий семейству внеклеточных сигнальных факторов Wnt
Слайд 22
![Ген WNT4 экспрессируется в желтом теле и его продукт на](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-21.jpg)
Ген WNT4 экспрессируется в желтом теле и его продукт на ранних
стадиях фолликулярного роста, участвует в регрессии клеток Лейдига и в контроле мезенхимально-эпителиального перехода, необходимого для развития нефрона.
Согласованная экспрессия генов
DAX1, SF1 и WNT4
необходима для закладки и развития яичников
Слайд 23
![Половая дифференцировка гонад сама по себе недостаточна для формирования мужского](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-22.jpg)
Половая дифференцировка гонад сама по себе недостаточна для формирования мужского или
женского фенотипа.
Вторичная детерминация пола происходит под действием гормонов, вырабатываемых надпочечниками и половыми железами
Слайд 24
![В формировании мужского фенотипа участвуют два гормона: антимюллеровый, вызывающий регрессию](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-23.jpg)
В формировании мужского фенотипа участвуют два гормона: антимюллеровый, вызывающий регрессию мюллеровых
протоков, и тестостерон, или андроген, под влиянием которого формируются не только половые органы, но и вторичные мужские половые признаки
Слайд 25
![Ген антимюллерового гормона AMH активируется геном SRY на 7-ой неделе](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-24.jpg)
Ген антимюллерового гормона AMH активируется геном SRY на 7-ой неделе беременности,
и его экспрессия продолжается до пубертатного периода. Биосинтез тестостерона активируется продуктом гена SF1.
Важную роль в формировании мужских половых признаков играет не только андроген, но и его рецептор, кодируемый геном AR
Слайд 26
![Важную роль в детерминации пола играют также эстрогены и их](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-25.jpg)
Важную роль в детерминации пола играют также эстрогены и их рецепторы.
Однако при недостаточности мужских половых гормонов наружные половые органы формируются по женскому типу независимо от наличия или отсутствия эстрогенов
Слайд 27
![Мы перечислили только ключевые этапы первичной половой дифференцировки. Функциональные взаимоотношения](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-26.jpg)
Мы перечислили только ключевые этапы первичной половой дифференцировки. Функциональные взаимоотношения между
контролирующими эти процессы генами, определяют особенности репродуктивной системы, а нарушения их работы ассоциированы с развитием наследственных заболеваний, затрагивающих половую сферу
Слайд 28
![Наследственные нарушения мужской половой дифференцировки, или реверсии пола XY (РПXY)](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-27.jpg)
Наследственные нарушения мужской половой дифференцировки, или реверсии пола XY (РПXY) —
это генетически гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся развитием половой системы по женскому типу при нормальном мужском кариотипе
Слайд 29
![Одним из генетических вариантов РПXY является синдром Свайера. К сходному](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-28.jpg)
Одним из генетических вариантов РПXY является синдром Свайера.
К сходному фенотипу могут
приводить дупликации гена DAX1. Инактивирующие мутации в гене DAX1 найдены у мальчиков с врожденной гипоплазией надпочечников, сочетающейся с гипогонадотропным гипогонадизмом
Слайд 30
![К РПXY могут приводить доминантные мутации в гене SF1 и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-29.jpg)
К РПXY могут приводить доминантные мутации в гене SF1 и микроделеции
цитогенетической области 9p24.3.
В последнем случае реверсия пола при кариотипе 46,XY с формированием наружных женских гениталий и матки не сопровождается какими-либо другими проявлениям хромосомного дисбаланса
Слайд 31
![Аутосомно-рецессивный тип РПXY обусловлен мутациями в гене транскрипционного фактора, участвующего](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-30.jpg)
Аутосомно-рецессивный тип РПXY обусловлен мутациями в гене транскрипционного фактора, участвующего в
морфогенезе гонад на ранней бипотенциальной стадии – CBX2
Слайд 32
![Аутосомно-доминантные типы РПXY могут быть обусловлены мутациями в генах митоген-активирующей](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-31.jpg)
Аутосомно-доминантные типы РПXY могут быть обусловлены мутациями в генах митоген-активирующей киназы,
участвующей в контроле апоптоза (MAP3K1); одного из регуляторов полового морфогенеза (DHH) и фермента, дигидродиолдегидрогеназы, участвующего, в частности, в метаболизме глюкокортикоидов, прогестинов и простагландинов (AKR1C2)
Слайд 33
![Реверсия пола при мужском кариотипе может наблюдаться у больных кампомелической](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-32.jpg)
Реверсия пола при мужском кариотипе может наблюдаться у больных кампомелической дисплазией,
обусловленной мутациями в гене транскрипционного фактора Sox9, который является одним из наиболее ранних маркеров дифференцировки яичек. Подчеркнем еще раз, что ген SOX9 активируется продуктом гена SRY. А сам ген SRY, также как ген SF1, активируются продуктом гена WT1
Слайд 34
![Поэтому неудивительно, что некоторые мутации в гене WT1 сопровождаются генитальными](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-33.jpg)
Поэтому неудивительно, что некоторые мутации в гене WT1 сопровождаются генитальными аномалиями
у мужчин, вплоть до полной реверсии пола.
Эти аномалии сочетаются с почечной недостаточностью и высокой предрасположенностью к возникновению опухолей почек и гонад – аллельные синдромы Дениса-Драша, Фрейзера, Мичема
Слайд 35
![Причиной реверсии пола ХХ (РПХХ), то есть развития половой системы](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-34.jpg)
Причиной реверсии пола ХХ (РПХХ), то есть развития половой системы по
мужскому типу при кариотипе 46,XX, могут быть
транслокации гена SRY на Х-хромосому (синдром де Ля Шапеля), а также делеции и транслокации проксимального отдела короткого плеча хромосомы 9
Слайд 36
![Мутации в гене WNT4 обнаруживаются при двух аллельных заболеваниях с](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-35.jpg)
Мутации в гене WNT4 обнаруживаются при двух аллельных заболеваниях с РПХХ:
аутосомно-доминантной аплазии мюллеровых протоков у женщин в сочетании с гиперандрогенизмом и летальном аутосомно-рецессивном
SERKAL-синдроме (РПXX в сочетании с дизгенезией почек, надпочечников и легких).
При дупликациях гена SOX9 с увеличением уровня его экспрессии также наблюдается мужской фенотип при кариотипе 46XX
Слайд 37
![Некоторые мутации в перечисленных выше генах приводят к различным формам](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-36.jpg)
Некоторые мутации в перечисленных выше генах приводят к различным формам гермафродитизма.
К мужскому ложному гермафродитизму могут приводить дефекты чувствительности тканей-мишеней к андрогенам, обусловленные, в частности, мутациями в генах антимюллерового гормона (AMH) и его рецептора (AMHR2) — аутосомно-рецессивные синдромы персистенции (незаращения) мюллеровых протоков
Слайд 38
![Больные мужчины при нормальном кариотипе имеют женское строение наружных половых](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-37.jpg)
Больные мужчины при нормальном кариотипе имеют женское строение наружных половых органов
в сочетании с гипоспадией и микропенисом. Клиническими проявлениями заболевания могут быть паховые грыжи, недостаточное оволосение лобковой и подмышечной областей, часто в сочетании с женственным фенотипом. При обследовании могут быть обнаружены фаллопиевы трубы в паховом канале, в некоторых случаях — зачатки матки
Слайд 39
![Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях, обусловленные мутациями в гене](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-38.jpg)
Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях, обусловленные мутациями в гене стероидной
5-альфа-редуктазы 2 (SRD5A2), также являются одной из наследственных причин развития мужского ложного гермафродитизма. Клиническими проявлениями этого синдрома являются неполная вирилизация наружных половых органов, гипоспадия со слепо заканчивающимся влагалищем, крипторхизм и гипоплазия предстательной железы
Слайд 40
![В большинстве случаев наружные половые органы имеют женский тип при](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-39.jpg)
В большинстве случаев наружные половые органы имеют женский тип при наличии
яичек в паховом канале. Иногда при достижении пубертатного периода наступает выраженная вирилизация наружных половых органов, требующая хирургической коррекции пола
Слайд 41
![Врожденный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ВИГГ) характеризуется низким уровнем циркулирующих гонадотропинов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-40.jpg)
Врожденный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ВИГГ) характеризуется низким уровнем циркулирующих гонадотропинов и
тестостерона с выраженной задержкой полового созревания при отсутствии каких-либо иных гипоталамус-гипофизарных аномалий
Слайд 42
![Эта патология может развиваться при недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-41.jpg)
Эта патология может развиваться при недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) –
декапептида гипотоламуса, который является ключевым нейрорегулятором репродуктивных процессов.
Сопутствующими проявлениями заболевания могут быть варьирующие по степени тяжести расстройства обоняния (синдром Каллмана), расщепление неба, нейросенсорная тугоухость
Слайд 43
![В настоящее время идентифицированы гены 18 наследственных типов ВИГГ. Эти](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-42.jpg)
В настоящее время идентифицированы гены 18 наследственных типов ВИГГ.
Эти гены
составляют генетическую сеть, ответственную за нейроэндокринный контроль репродукции человека.
При этом мутации в нескольких генах в различных комбинациях могут приводить к изолированной недостаточности ГнРГ
Слайд 44
![Почти у 20% больных ВИГГ одновременно присутствуют мутации в двух](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-43.jpg)
Почти у 20% больных ВИГГ одновременно присутствуют мутации в двух и
более генах, причем в большинстве олигогенных случаев, по крайней мере, один ген принадлежит к семейству фибробластных факторов роста
Слайд 45
![Генетически гетерогенный синдром Каллмана объясняет около 20% всех случаев ВИГГ.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-44.jpg)
Генетически гетерогенный синдром Каллмана объясняет около 20% всех случаев ВИГГ.
Х-сцепленный
тип заболевания обусловлен мутациями в гене KAL1, который активно экспрессируется в обонятельных нервах, а его продукт участвует в контроле миграции ГнРГ
Слайд 46
![При аутосомно-доминантном типе мутации найдены в гене рецептора 1 фибробластных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-45.jpg)
При аутосомно-доминантном типе мутации найдены в гене рецептора 1 фибробластных факторов
роста (FGFR1) иногда в сочетании с гетерозиготными мутациями в генах фибробластного фактора роста 8 (FGF8) и рецептора ГнРГ (GNRHR). Причем изолированные доминантные мутации в каждом из этих двух генов также могут приводить к ВИГГ
Слайд 47
![Вторыми по частоте являются типы ВИГГ, обусловленные мутациями в генах](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-46.jpg)
Вторыми по частоте являются типы ВИГГ, обусловленные мутациями в генах прокинецитина
2 (PROK2) и его рецептора (PROKR2).
Они составляют около 10% всех случаев заболевания
Слайд 48
![Прокинецитины – это небольшие секреторные белки, участвующие в регуляции циркадных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-47.jpg)
Прокинецитины – это небольшие секреторные белки, участвующие в регуляции циркадных ритмов.
Они присутствуют в гипоталамусе и обонятельных луковицах и действуют как хемоаттрактанты для нейрональных предшественников.
Остальные типы ВИГГ, включая тот, который обусловлен рецессивными мутациями в гене ГнРГ (GNRH),встречаются значительно реже
Слайд 49
![Мужское и женское бесплодие](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-48.jpg)
Мужское и женское бесплодие
Слайд 50
![Наследственные причины первичного бесплодия достаточно разнообразны, при этом нужно различать](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-49.jpg)
Наследственные причины первичного бесплодия достаточно разнообразны, при этом нужно различать мужское
и женское бесплодие.
Все варианты реверсии пола и гермафродитизма сопровождаются бесплодием
Слайд 51
![Нарушения гаметогенеза являются одним из ведущих проявлений хромосомных болезней. У](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-50.jpg)
Нарушения гаметогенеза являются одним из ведущих проявлений хромосомных болезней.
У 2-3%
мужчин выявляется олигозооспермия или азооспермия. При этом у 10-15% мужчин с азооспермией и у 5-8% с олигозооспермией встречаются аномалии кариотипа
Слайд 52
![До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии вызваны микроделециями,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-51.jpg)
До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии вызваны микроделециями, возникающими
de novo в клетках сперматогенного ряда
Слайд 53
![До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии вызваны микроделециями,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-52.jpg)
До 30% случаев необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии вызваны микроделециями, возникающими
de novo в клетках сперматогенного ряда. Чаще всего эти дефекты располагаются в дистальной части длинного плеча Y-хромосомы, где находится локус AZF, получивший название
«фактора азооспермии»
Слайд 54
![Этот локус содержит 3 участка (AZFa, AZFb и AZFc), в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-53.jpg)
Этот локус содержит 3 участка
(AZFa, AZFb и AZFc),
в каждом
из которых присутствуют гены, участвующие в контроле сперматогенеза.
Чаще всего у больных мужчин наблюдаются микроделеции локуса AZFc.
Делеции в локусе AZFb связывают с более тяжелыми нарушениями сперматогенеза.
Делеции в AZFa обычно
обнаруживаются при
синдроме «только клетки Сертоли» I типа
Слайд 55
![В среднем, частота микроделеций в локусе AZF при азооспермии составляет](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-54.jpg)
В среднем, частота микроделеций в локусе AZF при азооспермии составляет 15%
и при тяжелой олигозооспермии – 6%.
В дополнение к делециям этого локуса к необструктивной азооспермии и гипосперматогенезу приводят мутации в гене USP9Y, расположенном в локусе AZFa
Слайд 56
![Конечно, AZF – не единственный локус, связанный со сперматогенезом. Наследственная](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-55.jpg)
Конечно, AZF – не единственный локус, связанный со сперматогенезом.
Наследственная
сперматогенная
недостаточность (СН) может быть связана с реорганизациями хромосомы 1.
Основными причинами моногенных форм СН являются дефекты мейоза в сперматоцитах или нарушения морфологии сперматозоидов
Слайд 57
![К первому классу относится СН, обусловленная мутациями в гене белка](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-56.jpg)
К первому классу относится СН, обусловленная мутациями в гене белка 3
синаптонемального комплекса (SYCP3).
Причиной другого типа СН являются нарушения в работе специфического сперматогенного катионного канала, обусловленные мутациями в гене CATSPER
Слайд 58
![Необычная морфология сперматозоидов (крупная головка, многожгутиковость) в сочетании с их](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-57.jpg)
Необычная морфология сперматозоидов (крупная головка, многожгутиковость) в сочетании с их полиплоидией,
обусловлена мутациями в гене AURKC, продуктом которого является протеинкиназа, участвующая в разделении центросомы и сегрегации хромосом в митозе.
Дефекты акросом, приводящие к глобозооспермии, обусловлены мутациями в гене сперматогенез-ассоциированного белка 16 (SPATA16)
Слайд 59
![Однако в 75% случаев причиной глобозооспермии у мужчин разного этнического](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-58.jpg)
Однако в 75% случаев причиной глобозооспермии у мужчин разного этнического происхождения
является присутствие гомозиготных 200-кб делеций, затрагивающих ген DPY19L2.
Этот ген избирательно экспрессируется в тестикулах и участвует в контроле сперматогенеза
Слайд 60
![При муковисцидозе наблюдается прогрессирующая непроходимость семявыводящих протоков и нарушения сперматогенеза. Больные муковисцидозом мужчины, как правило, бесплодны](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-59.jpg)
При муковисцидозе наблюдается прогрессирующая непроходимость семявыводящих протоков и нарушения сперматогенеза.
Больные
муковисцидозом мужчины, как правило, бесплодны
Слайд 61
![В настоящее время описаны более 80 мутаций в гене муковисцидоза](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-60.jpg)
В настоящее время описаны более 80 мутаций в гене муковисцидоза (CFTR),
которые приводят к врожденному билатеральному отсутствию семявыносящих протоков и азооспермии, иногда без проявления других признаков муковисцидоза
Слайд 62
![Кроме того, частота гетерозиготных носителей мутаций в гене CFTR среди](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-61.jpg)
Кроме того, частота гетерозиготных носителей мутаций в гене CFTR среди пациентов
с билатеральным отсутствием семявыносящих протоков составляет 47%.
По крайней мере, 14% мужчин с азооспермией и 17% – с олигозооспермией являются гетерозиготными носителями мутаций в гене CFTR
Слайд 63
![Наследственными вариантами первичного женского бесплодия являются гипергонадотропная дисгенезия яичников и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-62.jpg)
Наследственными вариантами первичного женского бесплодия являются гипергонадотропная дисгенезия яичников и синдром
преждевременной недостаточности яичников.
Дизгенезия яичников объясняет около половины случаев первичной аменореи и часто она связана с крупными перестройками в
Х-хромосоме
Слайд 64
![Аутосомно-рецессивная гипергонадотропная дисгенезия яичников 1-го типа в сочетании с тяжелым](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-63.jpg)
Аутосомно-рецессивная гипергонадотропная дисгенезия яичников 1-го типа в сочетании с тяжелым остеопорозом
и некоторыми другими нарушениями обусловлена мутациями в гене рецептора фолликуло-стимулирующего гормона (FSHR). Это моногенное заболевание особенно часто встречается в Финляндии
Слайд 65
![Причиной развития Х-сцепленной дизгенезии яичников 2-го типа являются доминантные мутации](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-64.jpg)
Причиной развития
Х-сцепленной дизгенезии яичников 2-го типа являются доминантные мутации в
гене костного морфогенетического белка, участвующего в регуляции фолликулогенеза (BMP15)
Слайд 66
![Синдром преждевременной недостаточности яичников – это гетерогенная группа заболеваний, при](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-65.jpg)
Синдром преждевременной недостаточности яичников – это гетерогенная группа заболеваний, при которых
вторичная аменорея с повышенным уровнем сывороточных гонадотропинов развивается в возрасте до 40 лет.
В настоящее время идентифицированы 8 генов, ассоциированных с этим заболеванием
Слайд 67
![Три из них оказались локализованы в длинном плече Х-хромосомы –](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-66.jpg)
Три из них оказались локализованы в длинном плече Х-хромосомы – FMR1,
DIAPH2 и POF1В.
Мутации в каждом из этих генов обладают доминантным эффектом.
Слайд 68
![Напомним, что динамические мутации в гене FMR1, обусловленные экспансией CGG-повтора,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-67.jpg)
Напомним, что динамические мутации в гене FMR1, обусловленные экспансией CGG-повтора, приводят
к синдрому Мартина-Белл.
У больных женщин с преждевременной недостаточностью яичников обнаруживаются премутации в гене FMR1, то есть количество CGG-триплетов колеблется в пределах от 40 до 50
Слайд 69
![Ген DIAPH2 участвует в контроле цитокинеза, а ген POF1В кодирует](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-68.jpg)
Ген DIAPH2 участвует в контроле цитокинеза, а ген POF1В кодирует актин-связывающий
белок.
В некоторых случаях у больных женщин присутствуют сбалансированные транслокации, затрагивающие длинное плечо Х-хромосомы.
При этом в точках разрыва часто оказываются локализованы гены
DIAPH2 или POF1В
Слайд 70
![Еще один сцепленный с Х-хромосомой доминантный тип преждевременной недостаточности яичников](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-69.jpg)
Еще один сцепленный с Х-хромосомой доминантный тип преждевременной недостаточности яичников является
аллельным вариантом дизгенезии яичников 2 типа, так как обусловлен мутациями в гене BMP15.
Аутосомно-доминантные типы заболевания обусловлены мутациями в генах транскрипционных факторов, преимущественно экспрессирующихся в ооцитах (FOXL2; NOBOX и FIGLA)
Слайд 71
![Адрено-генитальный синдром](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-70.jpg)
Адрено-генитальный синдром
Слайд 72
![Адреногенитальный синдром (АГС) — это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-71.jpg)
Адреногенитальный синдром (АГС) — это гетерогенная группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных мутациями
в генах ферментов биосинтеза
стероидных гормонов надпочечников.
Уменьшение или отсутствие активности некоторых ферментов стероидогенеза сопровождается гиперплазией коры надпочечников
Слайд 73
![При этом нарушается выработка кортизола надпочечниками, и его дефицит приводит](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-72.jpg)
При этом нарушается выработка кортизола надпочечниками, и его дефицит приводит к
избыточной продукции АКТГ-зависимых стероидов.
Общая распространенность АГС в разных популяциях составляет 1 случай на
5000 – 15000 новорожденных.
В настоящее время описано 5 генетических типов АГС.
Дефициту каждого из ферментов соответствует специфическая клиническая картина заболевания
Слайд 74
![](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-73.jpg)
Слайд 75
![Наиболее распространенным является 3 тип АГС, или синдром дефицита 21-гидроксилазы,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-74.jpg)
Наиболее распространенным является 3 тип АГС, или синдром дефицита 21-гидроксилазы, объясняющий
более 90% всех случаев заболевания.
Он обусловлен мутациями в гене ключевого фермента биосинтеза гормонов коры надпочечников – 21-гидроксилазы (CYP21A2).
Этот фермент катализирует превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол
Слайд 76
![Следствием дефицита 21-гидроксилазы является уменьшение содержания кортизола и альдостерона в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-75.jpg)
Следствием дефицита 21-гидроксилазы является уменьшение содержания кортизола и альдостерона в плазме
крови, избыточная секреция АКТГ, повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов. АКТГ непрерывно стимулирует синтез цитохромов P450, вовлеченных в производство кортизола
Слайд 77
![Накопление 17-гидроксипрогестерона вызывает потерю натрия и задержку калия, что сопровождается](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-76.jpg)
Накопление 17-гидроксипрогестерона вызывает потерю натрия и задержку калия, что сопровождается потерей
воды.
Гиперэкспрессия АКТГ стимулирует синтез андрогенных предшественников и тестостерона, что приводит к нарушениям развития половой сферы, а также сопровождается повышенным выбросом меланостимулирующего гормона, объясняющим, в частности, гиперпигментацию наружных гениталий
Слайд 78
![Заболевание характеризуется значительным клиническим полиморфизмом. Классические варианты делятся на тяжелую](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-77.jpg)
Заболевание характеризуется значительным клиническим полиморфизмом. Классические варианты делятся на тяжелую сольтеряющую
и более легкую, простую (вирильную) формы
Слайд 79
![В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения солевого обмена](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-78.jpg)
В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения солевого обмена в
виде гипонатриемии и гиперкалиемии, которые у новорожденных или в раннем неонатальном периоде могут приводить к внезапным кризам
Слайд 80
![Длительность кризов варьирует от нескольких минут до получаса, а иногда](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-79.jpg)
Длительность кризов варьирует от нескольких минут до получаса, а иногда они
заканчиваются гибелью больного.
На 2–3-й неделе жизни у ребенка появляются неспецифические симптомы: вялое сосание, частые срыгивания и рвота, диарея, потеря массы тела
Слайд 81
![Нарастание электролитных нарушений приводит к развитию гипонатриемической дегидратации, гиперкалиемии, метаболическому](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-80.jpg)
Нарастание электролитных нарушений приводит к развитию гипонатриемической дегидратации, гиперкалиемии, метаболическому ацидозу
и кардиогенному шоку. Нарушения солевого метаболизма сопровождаются различными пороками развития наружных половых органов, выраженность которых зависит от степени остаточной активности дефектного фермента
Слайд 82
![Простая форма заболевания, составляющая 1/3 всех случаев, проявляется в виде](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-81.jpg)
Простая форма заболевания, составляющая 1/3 всех случаев, проявляется в виде изолированной
вирилизации наружных половых органов без грубых нарушений гормонального метаболизма.
У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации, иногда затрудняющие определение пола ребенка
Слайд 83
![У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-82.jpg)
У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при
появлении признаков преждевременного полового и физического развития, что может быть причиной неадекватного поведения. Преждевременное созревание костной ткани приводит к низкорослости.
Рост больных женщин, в среднем, составляет 140-150 см, а мужчин — на 10 см больше
Слайд 84
![Неклассические или взрослые варианты АГС включают различные нарушения полового созревания](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-83.jpg)
Неклассические или взрослые варианты АГС включают различные нарушения полового созревания в
подростковом или пубертатном возрасте в виде гирсутизма, угрей, аменореи, бесплодия.
Для девочек характерно раннее менархе до развития молочных желез, маскулинное телосложение
Слайд 85
![Ген CYP21A2 расположен в области локализации генов HLA-комплекса, которая отличается](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-84.jpg)
Ген CYP21A2 расположен в области локализации генов HLA-комплекса, которая отличается высокой
рекомбиногенной и мутагенной активностью.
В непосредственной близости от гена CYP21A2 расположен псевдоген CYP21A1P, неактивный вследствие наличия целой серии мутаций
Слайд 86
![Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных АГС-3 хорошо изучен.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-85.jpg)
Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных АГС-3 хорошо изучен. Широкое
распространение в разных популяциях имеют крупные делеции, включающие весь ген CYP21A2, мутации, гомологичные тем, которые присутствуют в псевдогене CYP21A1P и «химерные» конструкции, состоящие из фрагментов гена CYP21A2 и псевдогена CYP21A1P
Слайд 87
![При классических вариантах АГС3 – сольтеряющей и простой – выявляются](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-86.jpg)
При классических вариантах АГС3 – сольтеряющей и простой – выявляются разные
мажорные мутации.
В первом случае самой частой является делеция всего гена (delA2), присутствующая почти у половины отечественных больных, в то время как во втором случае на первое место выходит одна из сплайсинговых мутаций (28%)
Слайд 88
![](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-87.jpg)
Слайд 89
![Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной гиперплазии коры](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-88.jpg)
Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников
мутации в гене CYP21A2 идентифицируются примерно в 10% случаев
Слайд 90
![](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-89.jpg)
Слайд 91
![Синдром тестикулярной феминизации](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-90.jpg)
Синдром тестикулярной феминизации
Слайд 92
![Синдром тестикулярной феминизации, или синдром нечувствительности к андрогенам — Х-сцепленное](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-91.jpg)
Синдром тестикулярной феминизации, или синдром нечувствительности к андрогенам — Х-сцепленное рецессивное
заболевание, обусловленное присутствием инактивирующих мутаций в гене андрогенового рецептора (AR)
Слайд 93
![Патогенез синдрома связан с полным или частичным отсутствием чувствительности тканей](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-92.jpg)
Патогенез синдрома связан с полным или частичным отсутствием чувствительности тканей к
андрогенам. Распространенность заболевания составляет 1 случай на 50000–70000 новорождённых
Слайд 94
![В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к андрогенам различают](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-93.jpg)
В зависимости от степени нечувствительности периферических рецепторов к андрогенам различают полную
форму и неполную форму, когда чувствительность изначально частично сохранена или частично восстанавливается в пубертатном периоде
Слайд 95
![Клинически болезнь у мальчиков проявляется в виде ложного мужского гермафродитизма](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-94.jpg)
Клинически болезнь у мальчиков проявляется в виде ложного мужского гермафродитизма при
нормальном мужском кариотипе 46,XY.
Полная форма характеризуется наличием наружных половых органов, сформированных по женскому типу.
При этом влагалище заканчивается слепо, а матка, яичники и простата отсутствуют
Слайд 96
![Половые железы представлены яичками, которые располагаются внутрибрюшинно, в половых губах](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-95.jpg)
Половые железы представлены яичками, которые располагаются внутрибрюшинно, в половых губах или
паховом канале, формируя грыжевое выпячивание. Аномальное расположение яичек способствует развитию герминогенных опухолей, которые могут появляться в возрасте 20-30 лет или старше
Слайд 97
![Молочные железы хорошо развиты, при этом подмышечное и лобковое оволосение](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-96.jpg)
Молочные железы хорошо развиты, при этом подмышечное и лобковое оволосение —
скудные.
Телосложение, эмоциональное и сексуальное поведение больных соответствует женскому типу
Слайд 98
![Неполные формы синдрома тестикулярной феминизации обусловлены снижением количества рецепторов на поверхности клеток-мишеней или их связывающей способности](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-97.jpg)
Неполные формы синдрома тестикулярной феминизации обусловлены снижением количества рецепторов на поверхности
клеток-мишеней или их связывающей способности
Слайд 99
![Фенотип больных, как правило, мужской, но сопровождается различной степенью гипоплазии](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-98.jpg)
Фенотип больных, как правило, мужской, но сопровождается различной степенью гипоплазии половых
органов, крипторхизмом, гипоспадией, расщеплением мошонки и нарушением сперматогенеза, слабо выраженным подмышечным и лобковым оволосением.
В некоторых случаях может развиваться рак грудной железы
Слайд 100
![Спектр мутаций в гене AR достаточно разнообразен. При полной форме](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-99.jpg)
Спектр мутаций в гене AR достаточно разнообразен. При полной форме синдрома
тестикулярной феминизации у больных обнаруживаются внутригенные делеции или нонсенс-мутации.
К неполным формам чаще всего приводят миссенс-мутации. Некоторые из них найдены у больных как с полными, так и с неполными формами синдрома, что указывает на возможность модифицирующего влияния каких-то иных генетических или средовых факторов на проявление этих мутаций
Слайд 101
![Целью лечения больных с полной формой синдрома тестикулярной феминизации является](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-100.jpg)
Целью лечения больных с полной формой синдрома тестикулярной феминизации является предотвращение
опухолевого перерождения тестикул (удаление половых желез), находящихся в брюшной полости.
При наличии врождённой вирилизации наружных половых органов показана феминизирующая пластика
Слайд 102
![При неполной форме необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию наружных половых органов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-101.jpg)
При неполной форме необходимо предотвратить пубертатную вирилизацию наружных половых органов и
огрубение голоса. В послеоперационном периоде у больных с этими формами проводят заместительную гормональную терапию эстрогенами с целью восполнения эстрогенового дефицита
Слайд 103
![Интересно отметить, что в первом экзоне гена AR локализован нестабильный](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/291506/slide-102.jpg)
Интересно отметить, что в первом экзоне гена AR локализован нестабильный тринуклеотидный
CAG-повтор, экспансия которого, сопровождающаяся увеличением полиглютаминового трека в андрогеновом рецепторе, приводит к развитию спинально-бульбарной мышечной атрофии, или болезни Кеннеди, которая также может сопровождаться гинекомастией и мужским бесплодием, обусловленным атрофией яичек и олигоспермией