Антимикробная химиотерапия презентация

Антиинфекционные средства
Антисептики
Дезинфектанты
Антимикробные препараты
антибактериальные
противогрибковые
противовирусные
антипаразитарные
……………………………?

Антибактериальные препараты и смертность от инфекционных болезней в развитых странах (P.Periti , 1997)
Эр
Амп
Гент
Цфт
Амк
Ими
Цип
Ази
Ван
Феп
Мокс
Лин

Динамика внедрения
новых антибактериальных препаратов
в медицинскую практику – регистрация FDA

Классификации антимикробных средств
Природные, полусинтетические, синтетические
«Широкого» и «узкого» спектра
«антистафилококковые», «антианаэробные», «антисинегнойные»…
По типу антибактериального действия
По мишени действия
По фармакодинамике
По химической структуре
Бета-лактамы
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Монобактамы
Аминогликозиды
Фторхинолоны
Макролиды
Гликопептиды
Оксазолидиноны
Тетрациклины
Сульфаниламиды
…

Мишени действия антибиотиков

Времязависимая и концентрационнозависимая
антибактериальная активность

При назначении антибиотикотерапии врачу необходимо обратить внимание на следующие моменты и ответить на вопросы:
Есть ли клинические показания для назначения антибиотиков?
Взят ли материал для бактериологического посева?
Какой наиболее вероятный возбудитель заболевания?
Есть ли необходимость комбинирования антибактериальных препаратов?
Какие особенности пациента необходимо учитывать?
Какой наилучший путь введения?
Какая доза и кратность введения?
Предполагаемая длительность лечения?
Следует ли проводить мониторинг?
Какие предполагаются методы контроля за эффективностью и безопасностью терапии?
Какой из доступных антибиотиков является наилучшим для данного пациента?

Контроль безопасности – потенциальная токсичность
Нейро – аминогликозиды, ванкомицин
Ото- и вестибуло – аминогликозиды, ванкомицин
Кардио (удл.QT) – фторхинолоны, макролиды
Гепато – рифампицин, изониазид, пиразинамид + амокси/клав (холестаз)
Нефро – аминогликозиды, ванкомицин
Гемато – левомицетин, линезолид, ко-тримоксазол
Энтеро - линкозамиды
Безопасность при беременности (FDA): A,B,C,D,X
B – пенициллины и цефалоспорины
D – а/гликозиды и тетрациклины

Только антибиотики?
Carlet J.1986

Антибактериальная терапия:
Эмпирическая
Этионаправленная
Комбинированная
Ступенчатая
Деэскалационная
Оригинальным препаратом или дженериком

Пенициллины
Бензилпенициллин
Стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, скарлатина, рожа ± инфекционный эндокардит, ИКиМТ)
Менингококковые инфекции
Клостридиальные инфекции (газовая гангрена)
Сифилис
Лептоспироз
ИКБ
Актиномикоз

Оксациллин
Стафилококковые инфекции (ИКиМТ, инфекции костей и суставов, инфекционный эндокардит (MSSA)
Ампициллин/амоксициллин
Внебольничные легкие и неосложненные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, ИМП
+ энтерококковые инфекции (E.faecalis - ампициллин), + инфекции, вызванные L.monocitogenes (ампициллин) + эрадикация H.pylori (амоксициллин)
Амоксициллин / клавуланат
Амоксициллин / сульбактам
Ампициллин / сульбактам
Внебольничные инфекции различной локализации + ИКиМТ, интраабдоминальные инфекции, периоперационная профилактика в хирургии
Пиперациллин / тазобактам
Нозокомиальные инфекции различной локализации
Пенициллины

Цефалоспорины
I поколение
цефазолин
Грам (+)
II поколение
цефуроксим
III поколение
цефотаксим, цефтриаксон
цефтазидим, цефоперазон
цефоперазон/сульбактам
Грам (-) > Грам (+)
IV поколение
цефепим
V поколение
- цефтобипрол, цефтаролин

Показания для применения цефалоспоринов I - II поколения
Периоперационная профилактика в хирургии
Цефазолин - Staphylococci (MSSA)
Доказанные или предполагаемые стафилококковые инфекции при невысоком риске MRSA
(эндокардит, мастит, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов)
Цефуроксим +Haemophilus influenzae
Нетяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, дыхательных и мочевыводящих путей
Не назначать при госпитальных инфекциях !

Цефалоспорины III поколения
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефиксим
Цефдиторен
Цефтибутен
Высокая активность против
пневмококков и Грам(-)
Тяжелые внебольничные инфекции различной локализации
+ Сальмонеллезы, ИКБ
Не применять при
госпитальных инфекциях!
Цефтазидим
Цефоперазон
Высокая активность против
P.aeruginosa и Грам(-)
Тяжелые госпитальные инфекции различной локализации при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa Фебрильная нейтропения
Рост резистентности госпитальных штаммов Грам(-) бактерий (БЛРС)

Цефоперазон / сульбактам
Расширение клинической активности цефоперазона на штаммы Грам(-) бактерий, продуцирующих БЛРС и устойчивых к незащищенным цефалоспоринам III
Возможность применения при госпитальных инфекциях, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter
Проявление клинической активности против анаэробов
– возможность применения в режиме монотерапии при смешанных инфекциях (интраабдоминальные, гинекологические, раневые инфекции)

Цефалоспорины IV поколения
Цефепим
В отношении Гр (+) сходен с цефалоспоринами I – II
В отношении Гр (-) сходен с цефалоспоринами III
Сохраняет эффективность против некоторых резистентных к ЦСIII энтеробактерий
Активен против P.aeruginosa (= цефтазидиму)

Цефалоспорины V поколения
Цефтобипрол(???), Цефтаролин
- инфекции вызванные грам(+) включая MRSA и PRSP и внебольничные грам(-) инфекции

Цефтаролин
Бактерицидный механизм действия в сочетании с расширенным спектром Грам+ и Грам- активности дает дополнительное преимущество в лечении пациентов с оИКМТ в т.ч. с MRSA
Не выявлены клинически значимые лекарственные взаимодействия
Убедительные клинические данные 2 крупных международных клинических исследований
Хорошая переносимость, свойственная классу цефалоспоринов
Наибольшая активность против пневмококков
Но! Не активен в отношении БЛРС-продуцентов!!!

Пробелы в спектре активности цефалоспоринов
Энтерококки
MRSA (кроме 5 поколения)
Хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы
Листерии
инфекции, вызванные продуцентами БЛРС

Карбапенемы:
Наиболее широкий спектр среди всех бета-лактамных антибиотиков
(кроме MRSA, E.faecium, S.maltophilia, внутриклеточных микроорганизмов)
Сохраняют активность в отношении микробов, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам III-IV, фторхинолонам
нет существенного увеличения устойчивости Грам(-) бактерий (кроме P.aeruginosa)

Карбапенемы:
Имипенем/циластатин >грам(+)
Меропенем > грам (-)
Дорипенем =,> Меропенем
Эртапенем – всё кроме Acinetobacter и P.aeruginosa

Карбапенемы
Имипенем
более активен против энтерококков и стафилококков
Клинического значения не имеет
Режим дозирования: 0,5-1 г в 3-4 введения
Меропенем
более активен в отношении P. aeruginosa и Burkholderia cepacia
Клинически значимое преимущество
Особые показания:
Менингит
P. aeruginosa
Режим дозирования: 1 г в 3-4 введения
Дорипенем – увеличение дозы до 1 г 3 р/сут = наибольшая а/синегнойная активность!

Карбапенемы: эртапенем
Не антипсевдомонадный карбапенем
P. aeruginosa и Acinetobacter природно устойчивы
Активность против Грам(+), Enterobacteriaceae и анаэробов сходна с имипенемом
Позиционирование:
Тяжелые внебольничные и ранние послеоперационные нозокомиальные инфекции вызванные Enterobacteriaceae - продуцентами БЛРС
Режим дозирования: 1 г 1 раз в сутки

Schwaber MJ, Carmeli Y. J Antimicrob Chemother 2007;60:913-920
Смертность больных бактериемией, вызванной БЛРС продуцирующими штаммами Enterobacteriaceae
Schwaber (2006) –
Tumbarello (2006) –
Marra (2005) –
Endimiani (2005) –
Zaoutis (2005) –
Blomberg (2005) –
Panhotra (2004) –
Kang (2004) –
Kim BN (2002) –
Du (2002) –
Kim YK (2002) –
Borer (2002) –
Ho (2002) –
Menashe (2001) –
Pena (2001) –
Ariffin (2000) –
Pooled —
0.55
1.00
2.00
6.59
Риск летальности
(95% конфиденциальный интервал)
1.85
Авторы (годы)
Систематический обзор и мета-анализ

Стратификация риска инфекции, вызванной БЛРС-продуцентами
Adapted from Carmeli Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial Resistance [newsletter]. Available at: http://www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf. Accessed 7 April 2008; Dimopoulos G, Falagas ME. Eur Infect Dis. 2007;49–51; Ben-Ami R, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(7):925–934; Pop-Vicas AE, D’Agata EMC. Clin Infect Dis. 2005;40(12):1792–1798; Shah PM. Clin Microbiol Infect. 2008;14(suppl 1):175–180.

Современное значение карбапенемов
Эмпирическая терапия в ОРИТ
Тяжелый сепсис
Нозокомиальные инфекции, НПивл (APACHE >15 баллов)
Перитонит, панкреонекроз
Посттравматический и послеоперационный менингит (меропенем)
Нейтропеническая лихорадка
Осложненные инфекции МВП
Этиотропная терапия
Гр (-) бактерии, продуценты БЛРС (Klebsiella spp., Enterobacter)
Acinetobacter spp.
P. aeruginosa, устойчивые к ЦС III—IV
Устойчивы к карбапенемам
MRSA
Enterococcus faecium
Stenotrophomonas maltophilia
Гр(-) бактерии, продуцирующие металло-беталактамазы
P. Aeruginosa – 40%

Монобактамы
Азтреонам – грамотрицательные аэробные инфекции + активность в отношении P. aeruginosa и некоторых видов карбапенемаз

Аллергия на пенициллин
Только у 15% подтверждается результатами кожных проб
При использовании цефалоспоринов риск перекрестной аллергии 2-4,4%
При аллергии на цефалоспорины риск перекрестной реакции на карбапенемы 11%
Монобактамы (азтреонам) безопасен, но есть риск при наличии реакции на цефтазидим

Аминогликозиды
Природная активность
Высокая: Грам(-) бактерии
Умеренная: стафилококки
Слабая: энтерококки
Природно устойчивы:
Стрептококки, пневмококки, анаэробы
Активность in vitro при отсутствии клинической эффективности: haemophilus spp., legionella spp., shigella spp., salmonella spp.
I поколение – стрептомицин, неомицин, канамицин
II - гентамицин, тобрамицин, нетилмицин
III - амикацин

Аминогликозиды
Резистентность Грам(-) бактерий к аминогликозидам:
гентамицин > нетилмицин > амикацин
Гентамицин
Стафилококковые инфекции (в комбинации с оксациллином или ванкомицином)
Энтерококковые инфекции (в комбинации с ампициллином или ванкомицином)
Амикацин
Инфекции, вызванные P. aeruginosa ( в комбинации с антисинегнойными бета-лактамами)
Нетилмицин
(при ХПН, слуховых и вестибулярных расстройствах)

Побочные эффекты аминогликозидов
Нейротоксичность
Нейромышечная блокада - усиливается при одновременном применении с анестетиками и миорелаксантами, большим количеством цитратной крови
Усиливают проявления паркинсонизма, миастении
При интравентрикулярном введении – вентрикулит
Нефротоксичность (12 - 15%)
Ранние проявления: Глюкозурия
Поздние проявления: Повышение мочевины и креатинина
Ото- и вестибулотоксичность (3 - 15%)
Гентамицин - преобладание вестибулярных расстройств
Канамицин, Амикацин - слуховые расстройства
Предрасполагающие факторы
Концентрации выше терапевтических, длительное применение, повторные курсы
Наличие ХПН, дегидратация, гиповолемия, возраст
Комбинация с амфотерицином В, ванкомицином, цефалоспоринами, фуросемидом, НПВС
Гентамицин = Амикацин > Нетилмицин

Требования к режиму дозирования аминогликозидов
стремление к достижению максимальных концентраций в пределах терапевтического диапазона при достаточно длительных интервалах между введениями
Оптимальным является болюсное введение всей суточной дозы однократно внутривенно в виде короткой инфузии:
Амикацин 10 - 15 мг/кг/сут
Гентамицин 3 - 5 мг/кг/сут
Нетилмицин 4 - 6 мг/кг/сут
однократное введение всей суточной дозы АГ
не менее эффективно и более безопасно,
чем многократное введение!

Фторхинолоны
Ранние Преим. Гр(-)
Ципрофлоксацин
+ синегнойная палочка
+ стафилококк
Офлоксацин
+стафилококк
Пефлоксацин
(менингит, ИЖВП, ХПН)
Кишечные инфекции + ИМП + госпитальные инфекции
Новые Гр (-), Гр (+)
Левофлоксацин
+ стрептококк
Моксифлоксацин
+ стрептококк, анаэробы
Тяжелые внебольничные инфекции различной локализации
Стафилококк (в т.ч. MRSA)
Левофлоксацин = Моксифлоксацин = Ципрофлоксацин = Офлоксацин
Enterobacteriaceae (перекрестная резистентность)
Ципрофлоксацин > Левофлоксацин > Моксифлоксацин > Офлоксацин
P. аeruginosa Ципрофлоксацин >> Левофлоксацин > Офлоксацин

Фторхинолоны

Гликопептиды
Ванкомицин
Спектр активности:
резистентные Гр (+) MRSA, ARE
анаэробы (+ Clostridium difficile)
Недостатки:
Медленное бактериостатическое/бактерицидное действие
Низкие концентрации в тканях, ликворе
Субклиническая эффективность (ИЭ)
Рецидивы инфекции
Переносимость и токсичность
Резистентные энтерококки
Стафилококки со сниженной чувствительностью
Документированный неуспех терапии
Режим дозирования: 30-40 мг/кг/сут, не более 2 г/сут через 12 часов, продолжительность введения не менее 1 часа.

Побочные эффекты ванкомицина
Гипотония
Анафилаксия
Псевдомембранозный колит
Кожные реакции
Лекарственная лихорадка
Флебиты
Нефротоксичность
Ототоксичность
Red-neck / red-man syndrome (синдром красной шеи )
Обусловлен выбросом гистамина при быстром введении ванкомицина.
Не является показанием для отмены препарата.
Профилактика:
Антигистаминные препараты перед введением
Медленное, дробное введение
Использование очищенных препаратов
Коррекция гиповолемии, сердечной недостаточности
Избегать комбинаций с нефро- или ототоксичными препаратами
Желательно мониторирование концентрации в крови

Оксазолидиноны
Линезолид
Спектр активности:
резистентные Гр (+) в том числе и к Ванкомицину (MRSA, VISA, VRE)
анаэробы (кроме Clostridium difficile)
Отличия:
Отсутствует перекрестная резистентность с антибиотиками других групп
Обладает лучшей фармакокинетикой и переносимостью
Биодоступность - 100%
Эффективно проникает в ткани
Режим дозирования: 600 мг (в/в или внутрь) через 12 ч

Липопептиды: Даптомицин
Быстрая бактерицидная активность
Доказанная в научных исследованиях эффективность против SAB / IE (публикация в NEJM)
Равная эффективность при MRSA и MSSA
Хороший профиль безопасности и переносимости, установленный в клинических исследованиях с длительностью применения более 42 дней
Быстро проникает в растущую культуру и стафилококковый биофильм
Быстро уменьшает число бактерий без лизиса клеток, что снижает риск SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrom)
Silverman et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2538–2544
Fowler et al. NEJM 2006;355:653–665
Streit et al. J Antimicrob Chemother 2004;53:669–674
Caron et al. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2611–2616
Thorne, Alder. Clin Microbiol Newsletter 2002;24:33–40

Макролиды
Streptococcus
Активность высокая
Устойчивость умеренная, но выше чем у пенициллина
Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы
Chlamydia, Mycoplasma
Активность высокая
Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы
Резистентность не документирована
Staphylococcus MS при непереносимости бета-лактамов
Haemophilus influenzae
Активность низкая, вероятность достижения эффекта незначительна

Современные макролиды
Побочные (негативные) эффекты макролидов
Эритро > Кларо > Джоза > Азитро = Спира = Мидеко = Рокситро
Стимуляция моторики ЖКТ (эритромицин > азитромицин > спирамицин)
Удлиннение QT
Гепатит, холестаз (эритромицин)
Тромбофлебит при в/в введении
Лекарственные взаимодействия
Побочные (позитивные) эффекты
воздействие на биопленки (блокада“Quorum sensing”)
противовоспалительное
муколитическое
Азитромицин, кларитромицин, джозамицин, спирамицин и др.
Спектр ≈ эритро
Резистентность ≈ эритро
Стабильность > эритро
Биодоступность > эритро
Комплаентность > эритро
Безопасность > эритро

Клиническое применение макролидов
Основные показания
Тяжелая внебольничная пневмония в комбинации с бета-лактамами (Ц II - III, АКК)
Эритромицин или
Кларитромицин или
Азитромицин или
Спирамицин или
Джозамицин
Урогенитальный хламидиоз и микоплазмоз
Легионеллез
Эрадикация H.pylori (Клар)
Токсоплазмоз (Спир, Клар, Рокс, Азитро)
Периодонтит (Спирамицин)
Профилактика эндокардита (при непереносимости пенициллинов)
Дифтерия, коклюш

Линкозамиды
Клиндамицин превосходит Линкомицин по уровню антибактериальной активности и биодоступности
Спектр активности:
Грам(+) (кроме MRSA и энтерококков),
анаэробы (устойчивость Bacteroides spp. 15-30%)
Показания:
Нетяжелые стафилококковые и стрептококковые инфекции
Некротизирующие инфекции мягких тканей
Инфекции костей и суставов
В сочетании с бета-лактамами при абдоминальных инфекциях и легочных нагноениях (эмпиема, абсцесс)

Тетрациклины
Доксициклин превосходит Тетрациклин по биодоступности, длительности действия и переносимости
Современное применение ограничено ростом устойчивости микроорганизмов
Препараты выбора при хламидийных и микоплазменных инфекциях
В сочетании с бета-лактамами при эмпирической терапии воспалительных заболеваний органов малого таза
ИКБ

Тигециклин
Широкий спектр (грам+, грам-, анаэробы, внутриклеточные)
Активность в отношении «проблемной» флоры: БЛРС+, MRSA и др.
Хорошая пенетрация в ткани
Возможность использования при ОПН и у пожилых
Но! Не активен в отношении Ps.aeruginosa; только с 18 лет; умеренная гепатотоксичность; противоречивые данные по Acinetobacter spp.

Имидазолы (метронидазол и др.)
Спектр активности
Анаэробы
Helicobacter pylori
Простейшие
Показания
Анаэробная инфекция предполагаемая или подтвержденная:
Периоперационная профилактика в абдоминальной хирургии
Интраабдоминальные и инфекции органов малого таза
Инфекции НДП (аспирац. пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого)
Инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга)
Инфекции полости рта
Псевдомембранозный колит
Антианаэробной активностью обладают
Ингибиторзащищенные пенициллины (Т/К, А/К)
Карбапенемы
Ванкомицин
Линезолид
Линкозамины
Моксифлоксацин

Полимиксины
Полимиксин В – инфекции вызванные грамотрицательными аэробами включая P. aeruginosa и Acinetobacter
Proteus, Serratia и Burkholderia – природная устойчивость
Нейротоксичность и нефротоксичность

Сульфаниламиды – Ко-тримоксазол (Бисептол)
Нитрофураны – Фурагин, Фуразолидон,
Фурамаг
Хлорамфеникол (Левомицетин)
Рифампицин
Мупироцин (Бактробан)
ПРЕПАРАТЫ РАЗНЫХ ГРУПП
Фосфомицин

«Старые» антибиотики
Полимиксины (колистин, полимиксин В)
Фосфомицин
Ко-тримоксазол
Фузидиевая кислота
Ампиокс
Неомицин, канамицин
Олеандомицин (олететрин)

Новые антибиотики
Тедизолид
Далбаванцин
Биапенем, фаропенем
Телаванцин
Имипенем+ингибитор карбапенемаз
10 X ‘20: ID EXPERTS CALL FOR 10 NEW ANTIBIOTICS BY 2020
Infectious Diseases Society of America Urges Development of New Antibiotics
to Address Global Drug Resistance Crisis
ARLINGTON, Va. — The Infectious Diseases Society of America (IDSA) has asked for a commitment from the Obama administration and the European Union to further the Society’s mission to achieve the development of 10 new antibiotics within the next 10 years, known as the 10 x ’20 Initiative. The World Health Organization (WHO) has identified antimicrobial resistance as one of the three greatest threats to human health.
A new European Union report confirms there are just 15 antibacterial drugs in the pipeline with the potential to offer a benefit over existing drugs. Only five of these have progressed to later-stage clinical trials. A 2009 IDSA report, “Bad Bugs, No Drugs, No ESKAPE,” arrives at similar findings. From past experience, we know that few of these drugs likely will make it to market. Meanwhile, the antibiotics now in use are in danger of becoming ineffective as bacteria learn to outsmart them. This leaves doctors with fewer and fewer options to treat life-threatening infections.

Ура! У нас новый антибиотик!

Показания для а/биотиков с анти-MRSA активностью

Стандартизованная или персональная медицина?
Есть ли клинические показания для назначения антибиотиков?
Взят ли материал для бактериологического посева?
Какой наиболее вероятный возбудитель заболевания?
Есть ли необходимость комбинирования антибактериальных препаратов?
Какие особенности пациента необходимо учитывать?
Какой наилучший путь введения?
Какая доза и кратность введения?
Предполагаемая длительность лечения?
Следует ли проводить мониторинг?
Какие предполагаются методы контроля за эффективностью и безопасностью терапии?
Какой из доступных антибиотиков является наилучшим

Этиология инвазивных микозов:
1980-е Candida spp. 80%
Aspergillus spp. 20%
1990-е Candida spp. 70%
(Candida alb. 54%, Candida non-alb. 46%)
Aspergillus spp. 30%
2000-е Candida spp. 55%
Aspergillus spp. 35%
гиалогифомицеты 9%
зигомицеты 9%
феогифомицеты 5%

Классификация возбудителей микозов:
Дрожжевые:
Candida spp. (C.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis, C.glabrata и C.krusei. (часто), C.lusitaniae, C.guillermondii, C.rugosa (редко))
Cryptococcus spp.
Blastoschizomyces spp.
Saccharomyces spp.
Мицелиальные:
Aspergillus spp.
Зигомицеты ( Rhizopus, Rhizomucor, Mucor)
Гиалогифомицеты (Fusarium, Acremonium, Scedosporium, Trichoderma spp.)
Феогифомицеты
Диморфные
Blastomyces spp.
Histoplasma capsulatum
Pneumocystis jiroveci
Sporothrix schenckin

Грибы рода Candida и Aspergillus – наиболее частые возбудители системной грибковой инфекции
Rao CY, Riggs MA, Chew GL, et al. Characterization of airborne molds, endotoxins, and glucans in homes in New Orleans after Hurricanes Katrina and Rita. Appl Environ Microbiol 2007; 73:1630–1634.
Инвазивный кандидоз
в 7-10 раз чаще аспергиллеза

Клинические варианты инвазивных микозов
СЕПСИС, ФУНГЕМИЯ
ПНЕВМОНИЯ
МЕНИНГИТ
ПЕРИТОНИТ
ОСТЕОМИЕЛИТ
ЭНДОКАРДИТ
ЭНДОФТАЛЬМИТ
ПИЕЛОНЕФРИТ
АБСЦЕССЫ ПЕЧЕНИ И СЕЛЕЗЕНКИ
АРТРИТ

Основные факторы риска
развития инвазивных микозов:
Первичные иммунодефициты
Синдром приобретенного иммунодефицита
Длительная нейтропения (Нф периферической крови < 500 кл/мм3 на протяжении ≥ 10 дней) в период диагностики или в предыдущие 60 дней
Длительное (> 3 нед) использование системных ГКС (преднизолон > 0,3 мг/кг/сут) в предыдущие 60 дней
Недавнее или текущее использование препаратов, вызывающих значительный иммуносупрессивный эффект (циклоспорин, такролимус, сиролимус, флударабин и пр.)
Реакция «трансплантант против хозяина» у реципиентов аллотрансплантантов кроветворных стволовых клеток
Трансплантация печени
Спектр возбудителей различается у разных групп больных!

Факторы высокого риска
развития инвазивных микозов:
ОРИТ ≥ 10 дней
Распространенные ожоги
Тяжелые травмы
Повторные перфорации кишечника
Панкреонекроз
Спленэктомия
Полное парентеральное питание
Наличие катетеров (2 и более)
Преждевременные роды
Новорожденные < 1500 г
Колонизация одного и более локусов
Нестабильная гемодинамика
Сохраняющаяся лихорадка на фоне АБТ
Применение противогрибковых препаратов до ОРИТ
Гемодиализ + АБТ
СД + АБТ
ХОБЛ
Большая кровопотеря

Индекс Candida – оценка риска развития инвазивного кандидоза
Leon C., Ruiz-Santana S., Saavedra P., et al. A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006; 34:730-7.

Посев крови при подозрении на Candida
Взятие крови
Из 3 (2-4) мест в течение 30 минут
Отдельная венепункция (не брать из катетера!)
Количество крови при одной пункции
Взрослые и дети > 12 кг – 20 мл
дети до 2 кг – 2-4 мл
Дети 2-12 кг – 6 мл
Разделение крови
по 10 мл в каждую из 3 аэробных пробирок
по 10 мл в каждую из 3 анаэробные пробирок
Ежедневные посевы крови
ESCMID 2012

Определение в крови маннана и антиманнановых антител
Наличие в крови маннана и антиманнановых антител специфично для Candida spp.
Platelia Candida Antigen Plus (Ag PlusTM)
Antibody Plus (Ab PlusTM; Bio-Rad Laboratories)
Необходимо серийное определение
Является методом ранней диагностики
на 6 дней опережает посев крови
Чувствительность и специфичность = 80% и 85%
Высокий процент истинно отрицательных результатов (>85%), что позволяет
исключить кандидаинфекцию
уменьшить расходы на противогрибковую терапию в ОРИТ
ESCMID 2012

Принципы лечения грибковых инфекций
Устранение или уменьшение основных факторов риска
Сокращение числа используемых АБ
Изменение тактики цитостатической терапии
Выбор антимикотика и его дозирование определяются видовой принадлежностью выделенных грибов, клиническим состоянием пациента
Стартовая терапия немедленная и агрессивная!
Модификация терапии в соответствии с видовой принадлежностью выделенных грибов и их чувствительностью к антимикотикам
Соблюдение критериев отмены антимикотиков при каждой нозологии
Хирургическое лечение

Slide
При инфекции вызванных C.krusei и C. glabrata более высокие показатели смертности
1. Horn DL, et al. Epidemiology and Outcomes of Candidemia in 2019 Patients: Data from the Prospective Antifungal Therapy Alliance Registry. Clin Infect Dis. 2009;48:1695-1703.
Анализ данных проводился в отношении 2019 пациентов детского и взрослого возраста с подтвержденным кандидозом из 23 Североамериканских центов, которые были включены в период между июлем 2004г. и мартом 2008г.

В отношении ряда штаммов резистентность к флуконазолу составляет от 23% до 75%
A.V. Veselov1, N.N. Klimko2, G.A. Kliasova In Vitro Activity of Fluconazole and Voriconazole Against
More Than 10000 Yeast Strains: Results of 5-years Prospective ARTEMIS Disk Study in Russia
микроорганизм (n) S,% SDD,% R,% MIC50 MIC90
S – susceptible, SDD – susceptible, dose-dependent, R-resistant strains
Исследование чувствительности возбудителей кандидоза к флуконазолу
ARTEMIS DISK в России с 2003 по 2008 протеcтировано 10 652 штамма

A.V. Veselov1, N.N. Klimko2, G.A. Kliasova In Vitro Activity of Fluconazole and Voriconazole Against More Than 10000 Yeast Strains: Results of 5-years Prospective ARTEMIS Disk Study in Russia 2008
Активность флуконазола в отношении штаммов Candida особенно снижена в отделениях ОРИТ, онкогематологии и хирургических отделениях

Микробиологические признаки
Маловероятно Возможно Вероятно Доказано
Профилактика
Предупреждающая
терапия
Эмпирическая
терапия
Этиотропная
терапия

РНК
или
ДНК
белки
Этапы репродукции
вирусов
Внеклеточные
вирионы
адсорбция
проникновение
«раздевание»
синтез вирусных
нуклеиновых кислот
синтез вирусных белков
сборка
выход новых
вирионов
Группы
противовирусных
препаратов
Вирулицидные (оксолин,
бонафтон…)
Производные адамантана
(римантадин, амантадин)
Аналоги нуклеозидов
(ацикловир, валацикловир,
Фамцикловир…)
Ненуклеозидные ингибиторы ОТ
Ингибиторы протеаз
Ингибиторы нейроаминидазы (озельтамивир, занамивир)

Умифеновир (50 мг), согласно инструкции, ингибирует поверхностный вирусный белок гемагглютинин и предотвращает проникновение вируса гриппа А и В внутрь клетки. Парадоксально, но данные исследования эффективности «Арбидола», проведенного в 1970-е годы, до сих пор засекречены. «Противовирусная активность, стимуляция иммунитета, антиоксидант».
В международной медицинской базе научных публикаций Medline содержится 77 публикаций, посвященных испытаниям «Арбидола», но их результаты не однозначны. На сайте препарата указывается, что применение «Арбидола» приводит к сокращению средней продолжительности заболевания на 1,7–2,65 дня, а длительности таких симптомов, как лихорадка, интоксикация, ринорея, – на 1,3–2,3 дня.
Американское управление по контролю качества лекарств и продуктов отказалось регистрировать «Арбидол».
Арбидол запатентован в 1974 году группой российских ученых из трех институтов.
Промышленное производство «Арбидола» началось в 1992 году на объединении «Мосхимфармпрепараты».

Зарегистрирован как «препарат, активирующий противовирусный иммунитет». По утверждению производителя, при профилактическом и лечебном приеме детский «Анаферон» вдвое снижает заболеваемость гриппом, более чем у половины детей устраняет жар на вторые сутки заболевания гриппом, в 2,3 раза сокращает частоту бактериальных осложнений (отитов, гайморитов).
В международной медицинской базе данных Medline содержится 18 публикаций, посвященных испытаниям «Анаферона», однако все они проводились в России и на Украине, в подавляющем большинстве случаев с участием сотрудников «Материа Медика».
Директор НИИ гриппа Олег Киселев в интервью телеканалу «Дождь» на вопрос о препарате ответил однозначно: «Анаферон» я гоняю по всей стране, и никак не выгоняется. Я сейчас готовлю письмо Скворцовой, чтобы навести порядок на рынке. Потому что даже сама идея просто мошенничество».
Анаферон
Согласно инструкции, это очищенные антитела, которые выделяются из сыворотки крови кроликов, иммунизированных рекомбинантным гамма-интерфероном человека. Однако, поскольку это гомеопатия, антитела многократно разводятся водно-спиртовым растворителем, так что активного вещества в таблетке содержится не более 10–15 нанограмм/грамм. Проще говоря, в ста миллионах таблеток можно найти не больше одной молекулы действующего вещества.

Г
Производители «Кагоцела» провели наиболее масштабные клинические исследования из всех подобных препаратов – в них приняли участие более двух тысяч человек. Большинство исследований «Кагоцел» провели и опубликовали сами его изобретатели Феликс Ершов и Владимир Нестеренко. В исследованиях отмечалось, что «Кагоцел» снижает заболеваемость гриппом и ОРВИ в 3,4 раза.
В международной медицинской базе данных Medline содержится девять публикаций, все – только из российских журналов.
Распространение: кроме России, «Кагоцел» продается еще на Украине, в Белоруссии, Узбекистане, Молдавии, Армении и Грузии.
N.B.! Гассипол, входящий в состав «Кагоцела», известен с 1929 года. Использовался как мужское противозачаточное средство. Запрещен ВОЗ в 1998 году.
«Кагоцел» (12 мг). Создатель препарата Владимир Нестеренко в одном из интервью так описывал свое изобретение: «Мы взяли целлюлозу, это полимер из хлопка, взяли еще определенное вещество, получаемое из хлопка, соединили его с целлюлозой и получили полимер. Он и называется «Кагоцелом».

Согласно инструкции, тилорон (60 мг) эффективен в отношении вирусов не только гриппа, но также гепатита А, В и герпеса. Однако масштабных исследований эффективности «Амиксина» за пределами бывшего СССР не проводилось. В 2001 году было проведено единственное рандомизированное исследование эффективности препарата при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях. У детей наблюдалось сокращение продолжительности симптомов болезни в 2,5 раза и сокращение сроков выздоровления в два раза. Результаты опубликованы лишь в нереферируемом ВАКом «Русском медицинском журнале».
Распространение: Россия, Украина, Грузия.
Амиксин
Действующее вещество тилорон впервые было запатентовано в 1968 году в США, однако он так и не стал лекарством из-за недоказанности эффекта. В 1970-х годах вещество было повторно синтезировано в лабораториях Физико-химического института Академии наук Украинской ССР. В 1980-х годах было проведено несколько клинических испытаний тилорона, однако зарегистрирован как лекарственное средство для профилактики и терапии позднее.

В 2009 году во время истерии вокруг свиного гриппа Чучалин, главный терапевт России, вспомнил о своем изобретении и обнаружил, что препарат также может бороться с вирусом свиного гриппа: «Наш препарат легко встраивается в геном вируса А/H1N1 и быстро разрушает его. И другие опасные вирусы тоже», – рассказывал он в интервью журналу «Огонек». Чучалин предложил свое изобретение для борьбы со свиным гриппом главному санитарному врачу России Геннадию Онищенко, который посодействовал ускоренным клиническим испытаниям препарата и регистрации в качестве лекарства «Ингавирин». Через несколько месяцев после начала продаж препарат был рекомендован Минздравом для лечения свиного гриппа.
Витаглутам (90 мг). «Ингавирин» появился в аптеках в 2008 году без проведения полноценных исследований. Ускоренные клинические испытания проводились на мышах, а также группе из 100 пациентов. «Применение «Ингавирин» в первые 48 часов болезни приводит к достоверному сокращению периода лихорадки, интоксикации и катаральных симптомов» – к такому выводу приходит группа ученых, которые проводили исследование препарата под руководством его изобретателя – Александра Чучалина.
В международной базе 31 статья, посвященная препарату, но все они были написаны в России, а большая часть в соавторстве с Чучалиным.
Распространение: Россия
Ингавирин
В 1970-е годы пульмонолог Александр Чучалин разработал препарат витаглутам, который до 2008 году продавался под брендом «Дикарбамин» и использовался как стимулятор кроветворения у больных, получающих химиотерапию.

В 1996 году Малиновская вместе с мужем, совладельцем «СДМ-Банка» Евгением Малиновским, создала ООО «Ферон» с производством на базе НИИ вирусологии. Выручка компании в 2011 году составила 2 млрд рублей.
Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный 150 000 МЕ. Согласно инструкции, препарат стимулирует выработку собственного интерферона в организме человека, препятствуя заражению организма вирусами. Опять же, согласно инструкции, «Виферон» можно использовать для лечения герпеса, хламидиоза и гепатита. Однако за пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов не зарегистрированы в качестве лекарственных средств, а в авторитетных международных научных журналах нет публикаций, доказывающих их эффективность.
Клинические исследования «Виферона» проводились в шести московских больницах и НИИ педиатрии РАМН. В большинстве исследований принимала участие Валентина Малиновская, изобретатель «Виферона» и совладелица компании-производителя лекарства.
Одно из последних испытаний препарата было проведено в 2008 году Малиновской и ее коллегой из НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского Людмилой Колобухиной и показало, что при лечении гриппа «Виферон» эффективнее даже своего знаменитого конкурента – «Арбидола».
Распространение: Россия
«Виферон» был разработан в 1990–1995 годах группой ученых НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи под руководством профессора Валентины Малиновской. В этом же НИИ была проведена работа по доклиническому фармакотоксикологическому изучению препарата.

Человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b1 относится к индукторам интерферона, стимулирующим в организме человека выработку собственного интерферона, который препятствует заражению организма вирусами.
За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов не зарегистрированы в качестве лекарственных средств, а их клиническая эффективность не опубликована в авторитетных научных журналах.
Клинические и экспериментальные исследования «Гриппферона» проведены на 4450 испытуемых в 14 научно-исследовательских и клинических центрах России и Украины, утверждает производитель.
«Гриппферон» оказал положительное действие на течение болезни: сокращалась ее продолжительность, тяжесть, снижалось количество осложнений. Побочных эффектов и аллергических реакций препарат не вызывал. Было отмечено, что среди лиц, принимавших «Гриппферон» с профилактической целью, снижалась госпитализация больных (до 2,7 раза)», – говорится на сайте «Гриппферона».
В части исследований принимал участие изобретатель «Гриппферона» Петр Гапонюк, а проводил их ведомственный институт Роспотребнадзора – НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича.
Распространение: Россия, Белоруссия.
Гриппферон
В 2000 году доктор медицинских наук, специалист по рефлексотерапии и акупунктуре Петр Гапонюк запатентовал препарат «Гриппферон». Взяв за основу интерферон, который когда-то выдавали младенцам в детской поликлинике, Гапонюк увеличил концентрацию, проникающую способность препарата, и создал технологию сохранения его активности в жидком виде.

«Лаборатория Буарон» – крупнейший в мире производитель гомеопатических препаратов со штаб-квартирой во Франции. Оборот в 2011 году – 523 млн евро.
Anas Barbariae Hepatis et Cordis Extractum – экстракт печени и сердца барбарийской утки – 200СK в 1 дозе. Барбарийской утки Anas Barbariae не существует в природе. Концентрация 200CK указывает, что для приготовления таблетки было сделано 200 разведений в пропорции 1:100 исходного экстракта из печени и сердца утки. Концентрация исходного экстракта в одной дозе столь мала, что исключает наличие хотя бы одной молекулы действующего вещества во всех произведенных «Лабораторией Буарон» гранулах, вместе взятых.
Результаты семи клинических испытаний, в которых участвовали 3459 пациентов, не подтвердили профилактической эффективности «Оциллококцинума» и схожих гомеопатических средств в отношении гриппа.
В конце 2012 года британское Кокрановское общество доказательной медицины опубликовало доклад, отрицающий эффективность «Оциллококцинума».
Продается более чем в 50 странах, особенно он популярен во Франции, является самым продаваемым в стране безрецептурным средством против гриппа.
«Оциллококцинум»
1925 год - французский врач Жозеф Руа, который углядел некие бактерии в крови больных гриппом, герпесом, туберкулезом, ревматизмом, раком. Мистические микробы он назвал Oscillococcus. Медицинская наука опровергла теорию Руа:«Вакцина», которую создал Руа из экстракта оциллококков, оказалась абсолютно неэффективной.