Аутоиммунные заболевания презентация

1. Механизмы обеспечения аутотолерантности
2. Механизмы «срыва» аутотолерантности
3. Наследственное предрасположение к АИЗ –первичный аутоиммунный статус (HLA-ассоциация и другие гены)
4.Средовые факторы. Первичный стимул:
инфекционный
травма
стресс
5. Вторичные стимулы (ЦИК)
5. Классификация АИЗ (органоспецифические и
органонеспецифические- системные)
6. Этапы патогенеза АИЗ
АИЗ – ИДС – Инфекция – Стресс – пороки развития –
Опухоли - Геморрагический синдром
АИЗ – ИДС – Инфекция – Стресс – пороки развития –
Опухоли - Геморрагический синдром
Основные вопросы, рассматриваемые в лекции

ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АТ или рецептора -Тл
с клеткой
Виды АГ
1. Чужеродный АГ (инфекционный. опухолевый, лекарственный, ммуноглобулины)
2. Ауто - АГ :
а) растворимый белок б) мембранный белок в) БАВ , гормоны г) HLA - молекулы д) молекулы адгезии
3. идиотипы и Fc- фрагмент АНТИТЕЛ
:
4. Супер АГ (стафилоклкк, онковирусы , миккоплазма¸
5. Поликлональный активатор В-л. –( ЭТ, ВИЧ )
Эффекты
ЦИТОЛИЗ
БЛОКАДА
СТИМУЛЯЦИЯ
ауторегуляция иммунного ответа
Гиперцитокинемияия ( зависит от типа Тх1, Тх2) острая интоксикация, ШОК, кома)
Срыв аутотолерантности и провокация аутоагрессии и иммунодефициа (АИЗ, ИДС)

Аутоиммунные заболевания
1.Аутоаллергические
2. Аутоиммунные вследствие нарушения иммунорегуляции

Механизмы обеспечения аутотолерантности
1. Центральная клональная рестрикция – делеция незрелых и \ или клональная анергия в отсутствие костимудяции
2. Посттимическая: Т- толерантность
а) Барьеры
б) Анергия Тх в отсутствие костимуляторов (молекул адгезии или
ИЛ12- цитокина)
в) Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2)
г) Иммунная супрессия через цитокины Тх3 (Treg) или
Тс2=супрессоры
д) иммунная супрессия через ИДИОТИПЫ –антиидиотипические АТ
е) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме)

Центральная и периферическая толерантность

Толерогенность незрелых дендритных клеток

В- толерантность:
1. Клональное абортирование ( незрелых)
2. Клональное делеция зрелых (блокада идиотипов Ig- рецептора)
3. Клональное анергия
(отсутствие костимуляторов (молекул адгезии
или ИЛ12- цитокина)
4. Клональное «ИГНОРИРОВАНИЕ» (при низкой концентрации АГ или недоступности его за барьером)
5. Блокада АОК избытком Т- независимого АГ
( блок секреции АТ)

Механизмы АИЗ
. Наследственное предрасположение связано как с HLA, так и с другими генами
ПЕРВИЧНЫЙ стимул :
травма¸ стресс¸ инфекция – срыв аутотолерантности
Нарушение в сети регуляторных идиотипов – главный механизм срыва толерантности
ВТОРИЧНЫЙ стимул :
- ЦИК из ауто АГ- +ауто АТ –
НОВЫЙ каскад повреждений¸
усиление ИДС¸ присоединение ГЗТ--- хронизация процесса

Механизмы срыва аутотолерантности
(патогенез АИЗ)
1. Дефицит СУПРЕССИИ (при ИДС и дефиците Т- рег¸
имеющих CD4+ ¸ CD25+
2. Повышение экспрессии HLA-II – презентация
ауто АГ- индукция ауто АТ
3. Повышение экспрессии HLA-I – презентация
ауто АГ—цитолиз аутологичных клеток
4. Поликлональная активация Вл
5. Преодоление клональной АНЕРГИИ (срыв сети идиотипов)
6. ПРА (перекрестно реагирующие антигены)

HLA (ГКГ)
HLA – A, B, C ( I класс )
HLA - DR, DP, DQ ( II класс )
HLA B8¸ DR3¸4 – характеризуют «cлабый» тип первичного иммунного статуса,
и наследственное предрасположение к срыву аутотолерантности
7 9 3 8 2 6
3 4 7 12 6 11

Этапы патогенеза АИЗ
Роль инфекции:
1) Облегчение выхода «забарьерных» АГ
2) Модификация ауто АГ 3) Образование комплекса чужеродный АГ + ауто АГ
4 )ПРА (молекулярная мимикрия)
5) Включение инфекционного АГ в состав ЦИК с последующим
повреждением ткани¸
6) образование ауто АГ и ЦИК из аутоАГ+ауто АТ (ревматоидный
фактор)¸ следовательно
7) НОВЫЙ каскад повреждений¸ усиление ИДС¸ присоединение ГЗТ

Срыв ауто-
толерантности
в
результате
ПРА
(молекулярная мимикрия)

Срыв
ауто-
толерантности
в
результате действия вируса, экспрессии
HLA-II класса и
презентации аутоантигена
Сахарный диабет I типа
Тиреоидит Хашимото

Антиидиотипические АТ
как регуляторы иммунного ответа
Антиидиотипические АТ I порядка ведут к гиперпродукции АТ к АГ (ауто или инф АГ)¸ например, к стимуляции продукции ауто АТ к рецепторам гормонов)
Антиидиотипические АТ II порядка ведут к подавлению продукции АТ к АГ (блокаде иммунного ответа).

Срыв ауторегуляции
в результате
нарушения в сети регуляторных
идиотипов
СтимуляцияТ-хелперов антиидиотипи-ческими
антителами

Органо-
неспецифические АИЗ
2 типа аутоиммунных заболеваний
Органо-
специфические АИЗ

АИЗ
АИЗ -болезни иммунорегулции, так как
иммунитет - механизм регуляции
АИЗ одна из форм ИММУНОПАТОЛОГИИ
АИЗ формируются на базе наследственного
предрасположения : (аллели HLA B8¸
DR3¸4 характерны для «слабого» типа
первичного иммунного статуса)
ИДС ( первичные или приобретенные) ведут к срыву
аутотолерантности и провокации аутоагрессии
(АИЗ)

Патогенез СКВ
В8, DR3 –предрасположение + вирусы, УФО
Первичное повреждение ткани ФНО , ИФγ
Аномальная экспрессия HLA2 и презентация ауто АГ
(ядерных) при отсутствии толерантности
ГЗТ
Вл процессируют АГ и презентируют Тх
Поликлональная активация Вл
Образование ЦИК
Вторичный каскад повреждений
Васкулит и ИДС
Недостаточность фагоцитов по элиминации ЦИК
(порочные круги)

Механизмы обеспечения аутотолерантности
Центральная клональная рестрикция – делеция или анергия
Посттимическая: Т- толерантность
а) О барьерах
в) Анергия Тх в отсутствие Костимуляторов (молекул адгезии или ИЛ12- цитокина)
б)Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2)
г) иммунная супрессия через цитокины или ИДИОТИПЫ Тх3 или Тс2=супрессоры
д) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме

Гиперчувствительность тип II
антителоопосредованная цитотоксичность
Синдром Гудпасчера

II тип аллергии
II тип аллергии лежит в основе:
органоспецифических аутоиммунных заболеваний (тиреоидита Хашимото, болезни Аддисона, некоторых вариантов сахарного диабета и других эндокринопатий
аутоиммунных гемолитических анемий, тромбоцитопений,
лейкопений
Посттрансфузионных реакций на групповые АГ
ГБН
Часто цитопении обусловлены аллергенами лекарственных препаратов.

Индукция центральной толерантности

Срыв аутотолерантности вирусами

Срыв аутотолерантности

Срыв аутотолерантности

Срыв ауторегуляции

АИЗ
АИЗ

АТ -
антиидио-типическое 1
АГ инф , гормон,
рецептор (R) для гормона
АТ
антиидио-
типическое 2
идиотип
Fc
-
ФРАГМЕНТЫ
идиотипы
Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие
В роли АГ выступают ИДИОТИПЫ АТ

АГ инф.
Гормон, R
АГ инф.
-гормон
-рецептор
АГ инф.
Гормон, R
АГ инф.
-гормон
-рецептор
Fc -
ФРАГМЕНТЫ

Генетические механизмы контроля иммунного ответа
Они включают:
1. контроль продукции и дифференцировки иммунокомпетентных клеток и их рецепторов, [ HLA- В8, 27, DR2,3,4] , контроль цитотоксичности Т-эффекторов,
2. контроль спектра регуляторных Т клеток (Тх1- или Тх2- фенотипов через ИЛ12- Тх1 или ИЛ4 - Тх2) и следовательно, цитокиновый “бульон”( Тх1-необходимы для ГЗТ , а Тх2- необходимы для гуморального ответа. Регуляторные клетки Тreg – CD25+, CD4+ супрессируют иммунный ответ
3. генетический контроль переключения синтеза классов ИГ, то есть общую направленность ответа, ( DR2,3,4] (ИФα смещает в сторону Тh2¸ глюкокортикоиды - тоже)
4. силы специфического ответа - на отдельный АГ ( Ir- ген HLA-2 кл. в момент презентации АГ),
5. контроль продукции биологически активных веществ (БАВ) и бактерицидных свойств неспецифических эффекторных клеток их рецепторов (ПМЯ, макрофагов, гликозилирования высокоаффинного RIIεE на Тучных клетках), а также неспецифических медиаторов воспаления (комплемента, пропердина и др., NO, миелопероксидазы и т п)
6. генетический контроль реактивности ткани (бронхов, кожи и т п ), экспрессии адрено- и холино- рецепторов на гладкомышечных и других клетках , местной продукции нейропептидов ( типа субстанции Р, ВИП и др.)
7. генетический контроль продукции молекул адгезии (селектинов, интегринов, кадгеринов), обязательных участников межкелеточных контактов, в том числе активационного сигнала инициации иммунного ответа («презентации») и активационного сигнала.
Предрасположение связано как с HLA, так и с другими генами

Иммунная регуляция (3)

Молекулы, участвующие во взаимодействии
Т клеток с АПК

Индукция толерантности
периферической

Негенетические факторы, определяющие итог первичного иммунного ответа
Свойства АГ –
1. Химическая структура, молекулярная массыа (иммуноген, толероген, гаптен )
2. АГ - Т-зависимый , - Т-независимый (способности к ПОЛИКЛОНАЛЬНОЙ активации ), супер АГ
3. “Растворимый” АГ – (ТОЛЕРОГЕН), а корпускулярный – (ИММУНОГЕН).
4. Наличие ПРА (эпитопов)-,
5. ДОЗА АГ сенсибилизирующей и разрешающей,
6. СПОСОБ введения
7. КИНЕТИКА АГ (скорость выведения, возможность персистенции) зависит от функции системы
мононуклеарных фагоцитов, участия АДЪЮВАНТОВ
Свойства АТ
1. КЛАСС и СУБКЛАСС иммуноглобулинов ( АТ).
(IgM неспецифически стимулирует, а
IgG подавляет иммунный ответ, IgG1 –нецитотоксичны,
IgE – опосредует атопические реакции)
Преморбидный фон
1. Гормональный статус, предшествующее голодание, стресс, инфекция, оперативное вмешательство, недоношенность и т п.

Ингибиторные рецепторы NK клеток

Th1 IL-2, IL-3, IL-12, IFN-γ (IgG1), IgG3, (IgG4)
Th2 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IgE, (IgG2)
Tr/Th3 IL-10, TGF-β1 (ингибиторные цитокины) (IgG4)(CD25++)
Иммунная регуляция

Связь различных форм патологии с ИДС
Инфекция ИДС СТРЕСС
пороки
вирус, ЦИК, ИЛ-1 развития
иммунодепр.гормоны
ПРА,
поликлон. АГ АИЗ ОПУХОЛИ
Нарушения кроветворения, репарации , гемостаза

Срыв аутотолерантности вирусами

ЦИТОКИНЫ в РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ и ИММУНИТЕТА
ФУНКЦИИ ЦИТОКИНЫ - эффекторы
1. Гемопоэтическая : стимулируют: Г-КСФ, ГМ- КСФ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ -6, , ИЛ - 12, ФНОα
ингибирует : МВБ -1α (макрофагальный белок воспаления)
2. Иммуностимулирующая: а) ПРОЛИФЕРАЦИЯ стволовых клеток,
предшественников Т- и В -лимфоцитов,
б) ИНДУКЦИЯ иммунного ответа : ИЛ -1, 3, 6
в) ДИФФЕРЕНЦИРОВКА в ЦТЛ и в Тh1 : ИЛ -12, ИЛ-15
г) АКТИВАЦИЯ СИНТЕЗА АНТИТЕЛ : ИЛ -1, ИЛ- 6
3. Иммуносупрессивная : а) БЛОКАДА синтеза ростовых факторов (ИЛ-2) ,
продукции “ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ” цитокинов,
б) СВЯЗЫВАНИЕ рецепторов ростовых факторов ,
в) УСИЛЕНИЕ продукции РАСТВОРИМЫХ рецепторов для
факторов роста (эффект блокады ) :
ИЛ - 10 , РАИЛ ( рецепторный антагонист ИЛ-1 ), ТФР
4. Провоспалительная: ИЛ- 1 , ИЛ- 6, ИЛ-8 , ФНОα ИЛ-16, 18
хемоаттрактирующие факторы макрофагов [МХАФ] ,
лимфоцитов [ ЛХФ ] , МВБ-1α, β
5.Противовоспалительная : ИЛ -6, ИЛ -10, РАИЛ , ТФРβ ( через ингибицию провоспали-
тельных цитокинов и усиление продукции растворимых рецепторов этих цитокинов )

Аллергия II и III типов
Пусковой момент воспаления при аллергии II (антителоопосредованный, цитотоксический) и III (иммунокомплексно-опосредованный, тип Артюса),– активация системы комплемента по классическому пути.
(Компоненты системы комплемента обладают спектром эффектов: хемотаксическим и анафилатоксическим С3a, С5a , опсонизирующим - С3b, активирующим выброс гранул нейтрофилами - С5a , цитолитическим – («мембраноатакующий комплекс» -С6, С7 , С9).
Первостепенную роль в развитии воспаления играют клетки, несущие FcR-рецепторы (лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты)
Морфологическая характеристика депозитов комплемента при реакциях II и III типов различна.

Б. Шенлейна – Геноха
(инфекционно-аллергический капилляротоксикоз
лейкоцитокластический васкулит)

Гиперчувствительность тип III
иммунокомплексноопосредованная

Структура иммуноглобулина

Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие
как механизм регуляции (согласно N. Jerne)