Гиперфосфатемия у пациентов с ХБП. Профилатика и лечение презентация

Повышение фосфатов в сыворотке пациентов с ХБП может
привести к серьезным клиническим осложнениям
Гиперфосфатемия: аномальное повышение уровня фосфатов в
сыворотке крови
У пациентов с ХБП, гиперфосфатемия связана с:
Повышением смертности3
Костно-минеральными
нарушениями (ХБП-КМН)2
Увеличением числа сердечно-
сосудистых осложнений (ССО)4,5
1Tonelli M, et al. NEJM 2010;362(14):1312–24;
2Moe S, et al. KDIGO. Kidney Int 2006;69(11):1945–53;
3Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(2):388–96;
4Cozzolino M, et al. Kidney Int 2005;68(2):429–36;
5Block GA. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10(6):741–7
Снижение СКФ1
Неадекватный диализ и не соблюдение диеты или режима диализа1
Повышение резорбции кости2

Гиперфосфатемия – «молчаливый убийца»

Нарушения минерального обмена и
смертность при ХБП

Гиперфосфатемия – независимый фактор
риска смерти при ХБП
Прогрессивная утрата функции почек
Повышение уровня фосфатов
Повышение общей и СС смертности
Cozzolino M., 2016
Вне зависимости от ПТГ

Метаанализ 17 исследований
с различными когортами (n=327.644)
Palmer, JAMA 2011, 305;1119
Ассоциация между фосфором сыворотки
и летальностью при ХБП
Каждое повышение
на 1 мг/дл сывороточного фосфора
повышает риск летальности на 18% RS 1,18 (95% CI 1,12-1,25)

МКН и прогрессирование ХБП
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются одной из основных составляющих прогрессирующего поражения почек, формируя два основных ведущих синдрома:
Резорбция костной ткани
Эктопическая кальцификация
Наиболее неблагоприятной является кальцификация сердечно- сосудистой системы, клиническая значимость которой состоит в фатальном повышении рисков сердечно-сосудистой смертности

Щитовидная Железа
Паращитовидные железы
Механизмы, связывающие гиперфосфатемию и cердечно-сосудистые заболевания
Повышенные уровни фосфата в сыворотке крови связаны с тяжелыми клиническими
осложнениями
Снижение скорости клубочковой фильтрации
Недостаточный диализ
Несоблюдение диеты или режима диализа
Гиперфосфатеми я
Прямое повреждение сосудов
Сосудистая кальцификация
Эндотелиальная дисфункция
Окислительный стресс
Увеличение FGF23
Увеличение ГЛЖ
Дополнительные
Ингибирование синтеза 1,25- дигидрокси-витамина D
Снижение сократимости миокарда
неизвестные механизмы•
Фиброз миокарда
Провоспалительное действие
Повышенине ПТГ
Прововоспалительное действие
Кальцификация коронарных артерий•
Увеличение интерлейкина-6
Нарушение энергетического обмена в миокарде
Кардиальный фиброз
Повышение риска ССЗ
Adapted from Tonelli M,etal. NEJM 2010;362:1312–1324 1.Faul C,etal. JClin Invest
2011;121:4393–4408

Внескелетная кальцификация у
больных на диализе
сосудов
мягких тканей
кальцифилаксия

Зоны кальцификации артерий и фатальный исход
В первом случае она становится составляющей ускоренного течения атеросклеротического процесса, приводящего к стенокардии и инфарктам, а также к нарушениям мозгового кровообращения.
Во втором случае вызывает ригидность стенок артерий, увеличение скорости пульсовой волны и пульсового давления и в итоге приводит к гипертрофии левого желудочка и сердечной недостаточности.
Кальцификация внутренней и средней стенки сосудов в значительной мере распространена на ранних стадиях ХБП
London GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.

33
Сосудистая кальцификация, сердечно-сосудистые осложнения и ХБП
Сосудистая кальцификация ассоциируется с:
Увеличением риска инсульта, инфаркта миокарда, ампутации
Гипертрофией левого желудочка
Нарушениями перфузии коронарных артерий
Увеличением скорости пульсовой волны
Увеличением пульсового давления
Adapted from Lederer E and Ouseph R. Am J Kidney Dis. 2007;49:162-171.
Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71(5):438-441.

Переломы:
Встречается в 17 раз чаще у пациентов с ХБП 5-й стадии, чем в общей популяции
Возникают на 11–15 лет раньше, чем в сопоставимой по возрасту популяции
1-летняя смертность после перелома бедра составляет 64% 1
Более чем двукратное увеличение риска смертности по сравнению с популяцией диализа без переломов бедра 2
Гиперфосфатемия
Патология костной ткани
Image courtesy of Eli A. Friedman MD.
1Coco M, et al. Am J Kidney Dis 2000;36(6):1115–21;
2Mittalhenkle A. et al. Am J Kidney Dis 2004;44(4):672–9

Неконтролируемая гиперфосфатемия – независимый фактор риска потери сосудистого доступа (влияние перегрузки кальцием реализуется в условиях недостаточной коррекции фосфора)
Ju-Young Moon et al.
Kidney Research and Clinical Practice 2015; 34(1):41 - 46
Р >5,5 мг/дл
Р < 5,5 мг/дл
Проходимость АВ-фистулы в %
Время существования фистулы (дни)
В исследование включено 478 больных,
Средний возраст 55,5±14,0 лет
Продолжительность ГД 2,5±2,1 лет
Потеря АВ-фистулы у 109 больных
Анализ факторов риска:
I - наличие СД (на 1-ом году ЗПТ)
II – Гиперфосфатемия
(после 1 года ЗПТ)
5,5 мг/дл = 1,78 ммоль/л

Гиперфосфатемия в 2.2 раза повышает риск геморрагического инсульта
В обсервационном исследовании, включавшем 3 598 больных на ГД,
наблюдавшихся в среднем 3,6 лет, риск
геморрагического инсульта был повышен
в 2,8 раза у больных при уровне Р сыворотки > 1,8 ммоль/л в сравнении с уровнем 1,3 ммоль/л
Повышение уровня фосфора на каждые 0,3 ммоль/л достоверно увеличивает риск геморагического инсульта на 26%
S Yamada, SAN DIEGO Kidney Week 2015

65
Возможности коррекции
гиперфосфатемии
Гиперфосфатемия
Диетические ограничения
Диализные методы
Фосфор-связывающие
препараты

Органичения диализного выведения Р
Концентрация Р быстро снижается в первую фазу диализа, затем, после снижения до 40% от исходного, стабилизируется в отличие от продолжающего снижаться BUN.
Через 2 час после диализа уровень Р восстанавливается почти до исходного значения
DeSoi CA et al. J Am Soc Nephrol 1993;4:1214-1218 Gotch FA et al. Blood Purif 2003;21:51-57
Kuhlman M. Blood Purif 2010;29:137-144

Диапазоны удаления фосфора
при разных режимах диализа

Стандартная диализная терапия
не позволяет выводить достаточное количество фосфора
KDOQI, 2003

1. Institute of Medicine. In: Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. The National Academic Press 1997;146–189;
2. D’Alessandro C, et al. BMC Nephrology 2015,16:9;
3. Kalanter-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(3):519–530.
Фосфаты – важный компонент диеты
Рекомендуемое суточное потребление (RDA) фосфатов зависит от возраста 1
1.250 мг для лиц в возрасте от 9 до 18 лет
700 мг для лиц старше 18 лет
В среднем смешанная диета содержит 12-14 мг фосфора на 1 грамм белка2
В 44 продуктах, включая переработанные, фосфорно-белковый коэффициент составляет от 6.1 до 21.5 мг/г 3

Для поддержания нормального уровня фосфора в крови необходимо исключить или ограничить потребление продуктов, богатых фосфором
Потребление фосфора ограничивается от 800 до 1000 мг / сут; или 17 мг / кг ИМТ
Фосфор

1г белка содержит 12-20 мг фосфатов
В кишечнике абсорбируется 30-70% потребленного фосфата
При весе 80 кг и потреблении 80-90г белка количество потенциально абсорбированного фосфата – 600-700 мг Реальное потребление фосфора еще выше и составляет 1,2-1,3 г/сут
Этого достаточно для развития гиперфосфатемии при ХБП
Связь потребления белка и фосфатов

Биодоступность фосфора из разных источников существенно отличается1,2
Пищевые добавки неорганического PO4 : ≈100% абсорбируемого фосфата
Кола, пиво, кексы: ≈ 90-100% абсорбируемого фосфата
Сырое мясо:: ≈ 70–80% абсорбируемого фосфата
Колбасы ≈ 70-110% абсорбируемого фосфата
Молоко, сыры: ≈ 60-80% абсорбируемого фосфата
Плавленые сыры: ≈ 90-100% абсорбируемого фосфата
Хлеб цельно зерновой: ≈ 60% абсорбируемого фосфата
Бобовые: ≈ 30-40% абсорбируемого фосфата
1. Karp H, et al. J Ren Nutr 2012;22(3):344–349;
2. Karp H, et al. J Ren Nutr 2012;22(4):416–422;
3. D’Alessandro C, et al. BMC Nephrology 2015,16:9.
Обычно, всасывание фосфора в кишечнике из продуктов растительного происхождения меньше, чем из животного3
ЗНАЧЕНИЕ ПРИРОДЫ БЕЛКА:
ФОСФАТЫ ≠ ФОСФАТАМ

Источники поступления фосфатов с пищей

При ХБП рекомендуются продукты с ФБК<20
Продукты с ФБК более 20 можно употреблять не чаще 1-2 р/неделю
ФБК = Р в продукте (мг) / белок (г)
Баранина – 9
Свинина – 9
Телятина – 10
Треска – 10
Краб – 7,8
Чизбургер – 11
Сэндвич с цыплёнком – 13,8
Курятина – 7,8
Яйца – 17
Соя – 17
Рис – 17
Печень – 17
Йогурт – 29
Молоко – 29,5
Сыр – 20
Крем – 26,7

«Пирамида фосфора» в продуктах
Варка
Снижает содержание фосфора
в продукте
Низкое содержание фосфора, или низкая биодоступность
Фосфор в виде фитатов
2-3р/сут
Животные продукты
С низким соотношением
Р/белок; 1р/сут
Высокое соотношение Р/белок; 1р/нед
Высокофосфатные Продукт; 2-3р/мес
Продукты с пищевыми добавками; максимально избегать
- 51% в
растительных продуктах
48% в бобовых
38% в мясе
D’Alessandro C et al, BMC Nephrology 2015, 16:9

Проблема фосфатных пищевых добавок
Увеличение вклада фосфатных добавок в ежедневное потребление фосфатов в 90-е годы: приблизительно 500 мг PO4 / сут.
Сегодня: 1000 мг и более PO4 / сут (в зависимости от индивидуальных предпочтений )
От производителей не требуется указывать содержание фосфатов на этикетке пищевых продуктов
Murphy-Gutekunst L. J Ren Nutr 2005;15(2):e1–e6

Фосфор-содержащие добавки
Adapted from Ritz E, et al. Dtsch Arztebl Int 2012;109(4): 49–55;
www.breakingtheviciouscycle.info/knowledge_base/detail/e-codes-for-food-additives-in-europe/.

Советы по снижению
потребления фосфора
Использование свежих продуктов вместо переработанных или полуфабрикатов это хороший способ снизить количество фосфора в вашем рационе.
Читать этикетки на продуктах питания для поиска слова "фосфат" или укороченного «фос» в ингредиентах переработанных продуктов

Отваривание может уменьшить нагрузку PO4
Овощи (-51%), бобовые (-48%), мясо (-38%)
Отваривание снижает содержание фосфора, но не азота ?лучшее соотношение фосфора и белка
Jones WL. J Ren Nutr 2001;11(2):90–96;
Vrdoljak I, et al. J Ren Nutr 2015;25(3):308–315.
Tермическая обработка может изменить содержание фосфатов

Советы по снижению фосфора в крови

80
1
2
3
4
5
Назначаются при неэффективности ограничения
фосфатов в пище и неадекватном контроле уровня Р
Связывают Р в желудочно-кишечном тракте, предупреждают абсорбцию молекул Р, поступающих с пищей.
Не влияют на уровень Р, который мобилизуется из костей
Оказывают супрессивный ё эффект на FGF-23
Navaneethan S. et al. Benefits and harms of phosphate binders in CKD: A systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 54:619–
637, 2009;Barreto DV, et al. Results from the BRiC study. Nephron Clin Pract 110: 273–283, 2008; Qunibi W, et al. The Calcium Acetate Renagel
Evaluation-©2 (CCopAyrRigEht-F2re)ssentuiuds yK.abAi DmeuJtscKhiladnndeGymDbHis 51: 952–965, 2008; Koiwa F, et al. Ther Apher Dial 9: 336–339, 2005
6
Оказывают непосредственный эффект на секрецию ПТГ, пролиферацию клеток ПЩЖ, кальцификацию сосудов
Позволяют контролировать осложнения МКН-ХБП, клинические исходы (летальность, КВЗ, боль/переломы)
7
Назначение ФСП строго индивидуализировано

Фосфат - связывающие препараты (ФСП)
Эволюция
2000
2014
1970 1980 1980-1990 1990
Al содержащие ФСП
Mg содержащие ФСП
Ca содержащие ФСП
Севеламер
Лантана карбонат
Вельфоро
82

85
Фосфат-связывающие препараты

81
T. Isakova, 2008
Пациенты, принимающие ФСП в течение первых 90 дней от начала диализа, имели ниже летальность по сравнению с пациентами не леченными ФСП
(136/235 смертей/1000 пациенто-лет, соответственно RR 0.58, 95% CI 0.52-0.66; p<0.0001)
Проспективное исследование 10.044 пациентов, начавших ГД

46
Применение ФСП снижает риск смерти
Исследование COSMOS
COSMOS это 3-летнее, многоцентровое, открытое когортное, проспективное наблюдательное ис ледование костно - минеральные нарушения у пациентов в 227 диализных центров из 20 европейских стран, включлись пациенты старше 18 лет, находящихся на гемодиализе . Общее количество 4500 пациентов были случайным образом включены в исследование COSMOS .
JLFernández-Martínet al ,NephrolDial Transplant. 2015 Sep;30(9):1542–51
Снижение риска смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний на 29 и 22% соответственно при применении ФСП

Влияние Са-содержащих Р-биндеров
на выживаемость
Jamal SA et al. Lancet 2013;382:1268-1277
Выживаемость была на 22% ниже при применении Са-содержащих Р-биндеров при лечении гиперфосфатемии по сравнению с не содержащими Са. Подозревается влияние Са на развитие сердечно-сосудистой кальцификации

COSMOS:3-летнее, открытое, когортное, проспективное обсервационное исследование в 20 европейских странах выявило повышенный уровень фосфатов у большинства больных на ГД 1
1. Fernández-Martín JL et al. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1542–51. 2. US-DOPPS Practice Monitor. http://www.dopps.org/dpm/ (accessed February 2018). 3. KDOQI guidelines. Available from: http://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bone/guide4.htm (accessed February 2018).
Рекомендации часто не выполняются,
и у многих больных ХБП
сохраняется гиперфосфатемия
6,797 пациентов на ГД (4500 случайно отобранных и 2297 добавленных для замены пациентов, выбывших из исследования)
86% пациентов получали фосфат-связывающие препараты
*Нормальный диапазон для Рсыв. определялся как 2,8–4,5 мг / дл.
35% пациентов на ГД, по данным DOPPS 2017 года (N = 8,722), имели повышенные в соответствии с рекомендациями KDOQI (> 5,5 мг / дл) уровни P в сыворотке крови 2,3
COSMOS, Current management Of Secondary hyperparathyroidism: a Multicentre Observational Study; DOPPS, Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study; HD, haemodialysis; KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; P, phosphate

36,1%
54,8%
2,25-2,5
2,01-2,25
2,01-2,25
1,78-2,0
1,13-1,78
≤1,13
2008-2015 гг.
Hemodialysis International 27 OCT 2016 DOI: 10.1111/hdi.12503; Bikbov B., Andrusev A., Tomilina N., Zemchenkov A.
Только у 36% больных на диализе в России достигаются целевые уровни сывороточного фосфора
RDS, register,2016
Нефрология и диализ · Т. 18, № 2 2016, Бикбов Б.Т.1, 2, Томилина Н.А.

Общая лекарственная нагрузка для больных с гиперфосфатемией чрезвычайно высока
Chiu, Clin J Am Soc Nephrol, 2009
Среднее число таблеток, принимаемых пациентами на гемодиализе, составляет 19 в сутки 1
Из общего числа таблеток ФСП составляют ~ 50%f

Порочный круг
низкой приверженности терапии
Tomasello et al. Dial Transplant 2004, 33(5):236–242; Arenas et al. J Nephrol 2010, 23(5):525–534
У пациентов, которые не соблюдают режим терапии, наблюдаются более высокие концентрации фосфора.
Как результат- им прописывают самые высокие дозы ФСП.
Высокая
лекарственная
нагрузка

Высокая лекарственная нагрузка
DOPPS: пациенты, пропускавшие прием ФСП, не достигали достаточного контроля сывороточного фосфора
Adapted from Tentori F, et al. ASN. 2012

Высокая лекарственная нагрузка
DOPPS: пациенты, пропускавшие прием ФСП, не
достигали контроля над ПТГ
Adapted from Tentori F, et al. ASN. 2012; Poster and Abstract (Abstract # SA-PO665)
У пациентов , которые чаще пропускали прием фосфат-биндеров, повышался уровень ПТГ в сыворотке крови >600 пкг/мл
ДИ= доверительный интервал
DOPPS = The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study
ПТГ = паратиреоидный горммон
Количество пропусков приема ФСП в прошлом месяце
Принимали в полном объеме

Гипотеза улучшения приверженности терапии положена в основу создания инновационного фосфат-связывающего препарата
Chiu, Clin J Am Soc Nephrol, 2009
Более высокая лекарственная нагрузка ФСП связана со значительным снижением показателей приверженности и более высокими уровнями фосфатов в сыворотке крови (p= 0.01)

ВЕЛЬФОРО® – новый, не содержащий кальций, фосфат- связывающий препарат на основе железа
Полинуклеарнай комплекс оксигидроксида железа ,сахарозы и крахмала
Сахароза
Крахмал
Крахмал
Сахароза
Сахароза
Крахмал
+ фосфат

Особенности препарата Вельфоро
Fe aдсорбирует P в кишечнике
При низком рН в желудке связывает Р (Fe3 (PO4)2)
Изменения рН 3-8 не влияют на эффективность
Не экскретируется с желчью и мочой
Высокая Р-связывающая способность
In vitro- связывает L- тироксин

Wilhelm M, et al. Clin Nephrol 2014;81(4):251-258
0.05
0.10
0.15
0.20
Связывание фосфатов (мг P/мг Fe)
0.30
*
0.25
260 мг фосфата связываются
с 1 г железа ВЕЛЬФОРО
3 таблетки, Вельфоро связывают 390 мг фосфата независимо от pH
ВЕЛЬФОРО® - высокая
фосфат связывающая способность
Связывание фосфатов Вельфоро
15 минут
2 4 часа
3.5 часа
15 минут
22 часа
0.00
Длительность экспозиции:
*
Начальный pH
Конечный pH

3,75
1,5
1,6
VELPHORO
Эквивалентные дозы фосфат-связывающих препаратов,
соответствующие активности 6,0 г карбоната кальция / сутки
Daugirdas JT, Blake P, Ing T. Bone disease. In: Wolters Kluwer Health. Philadelphia, PA Handbook of dialysis. 5th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health; 2015

VERIFIE – Country update - MSG 08/09/2015 Page 74
2
2.8
3.1
3.3
6
7.6
8.1
8.7
1
0
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Начало лечения
0–12 Недели
0–24 Недели
0–52 Недели
Среднесуточная лекарственная нагрузка
PA21
Sevelamer carbonat
ВЕЛЬФОРО ® - снижение лекарственной нагрузки
Трехкратное снижение числа таблеток
при назначении ВЕЛЬФОРО ® по сравнению с севеламером
ВЕЛЬФОРО
®
Севеламер
Floege J, et al. Nephrol Dial Transplant 2015;30(6):1037-1046; Floege J, et al. Kidney Int 2014;86(3):638-647.

VERIFIE – Country update - MSG 08/09/2015 Page 75
ВЕЛЬФОРО® улучшает приверженность пациентов
Результаты рандомизированного контролируемого исследования с участием 1061 пациента показали высокую приверженность лечению при назначении ВЕЛЬФОРО®
Floege J, et al. Nephrol Dial Transplant 2015;30(6):1037-1046; Floege J, et al. Kidney Int 2014;86(3):638-647.

VERIFIE – Country update - MSG 08/09/2015 Page 79
ВЕЛЬФОРО® хорошо переносится
Проявления диареи в группе лечения ВЕЛЬФОРО® были незначительными и имели преходящий характер
Время появления и характеристики диареи в группе пациентов, получавших ВЕЛЬФОРО® (N=707)
Диарея наблюдалась в начале лечения
Диарея приводила к прекращению приема препарата только у 2,8% пациентов в течение первых 6 месяцев лечения
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Число пациентов
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
Недели от начала лечения
Тяжелая Умеренная Мягкая
TOC

Вельфоро – единственный фосфат-биндер, включенный в список ОНЛС

Стартовая доза 1 таб (500 мг Fe -1500 мг препарата) -
½ табл. во время еды (разжевывать или разломить)
Титрация дозы – еженедельно (по уровню Рs)
Средняя доза, достаточная для контроля Ps – 3-4 таб/сут (1,5-2г) – РКИ, 2-3таб – реальная практика
В дальнейшем для поддерживающей терапии доза может быть снижена: при перекусе – ½ таб, при полноценном обеде – 1 таб.
Максимальная суточная доза – 6 таб (3г)
Если прием пропущен – возобновить со следующим приемом пищи (не удваивать дозу!)
Возможно окрашивание зубов: регулярно чистить зубы; для безопасности можно диспергировать таблетку в воде (эффективность не снижается)
Порядок назначения Вельфоро

Как принимать Вельфоро®?
Перекус
Перекус
Обед
Ужин
Перекус
Перекус
Завтрак

Как принимать Вельфоро?
1 таблетка
1/2 таблетки
1/4 таблетки
или более