Общие закономерности токсикокинетики презентация

ТОКСИКО-
МЕТРИЯ
сколько?
ТОКСИКО-
ДИНАМИКА
почему?
ТОКСИКО-
КИНЕТИКА
как?
ТОКСИКОЛОГИЯ
ТОКСИКОЛОГИЯ:
профилактическая
клиническая
РАЗДЕЛЫ ТОКСИКОЛОГИИ

Токсикокинетика–
раздел токсикологии, в рамках которого
изучаются закономерности резорбции
ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.
Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах.

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

Растворение –
накопление вещества в жидкой фазе (растворителе).
Конвекция –
механическое перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика.
Диффузия –
перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10-2с, 1 мм-100с).
Фильтрация –
движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления.
Осмос –
перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества.
Активный транспорт –
движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки.
Цитоз –
транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз.
Процессы переноса веществ в организме

агрегатное состояние
коэффициент распределения в системе «масло/вода»
размер молекулы
наличие заряда в молекуле
величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований.
химические свойства
Свойства веществ,
определяющие их токсикокинетику
Токсикокинетика вещества определяется:
- свойствами токсиканта
- свойствами организма

Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь (4%), ткани, внеклеточная (13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от друга биологическими барьерами.
В организме человека
~6 x 1014 клеток
(600 триллионов)
Все биологические
барьеры организма -
более или менее сложная
совокупность
биологических мембран
толщина ~ 10 нм

Схема движения веществ в основных компартментах организма

Свойства компартментов
- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг);
- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).

их толщина и суммарная площадь
наличие и размеры пор
наличие или отсутствие механизмов активного или
облегченного транспорта химических веществ.
Основные свойства барьеров

Характеристика биологических барьеров

Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.
В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:
Легкие – ингаляционное воздействие;
Кожа – трансдермальное воздействие;
Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ
ЯДОВ В ОРГАНИЗМ
1. ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:
- алиментарный;
- сублингвальный;
- ректальный.
2. ЧЕРЕЗ КОЖУ :
- через неповрежденную кожу (перкутанный);
- через раневую поверхность.
3. ИНГАЛЯЦИОННЫЙ.
4. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ:
- внутривенный, внутримышечный, внутрикожный.

Ингаляционное поступление
Трахеобронхиальное дерево –
система дихотомически делящихся трубок
Проводящая зона Z = 0-16 (трахея, бронхи, бронхиолы,
терминальные бронхиолы)
Транзиторная и респираторная зоны Z = 17-23
(дыхательные бронхиолы, альвеолярные
ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы)
В легких человека
600-800 миллионов
альвеол

Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны
Площадь мембраны – 70 - 140 м2
Толщина мембраны – 0,6-0,8 мкм
альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен;
альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ;
макрофаги – 6%
клетки интерстиция – 37%

Легкие – основной путь поступления в организм газов (паров) и аэрозолей.
1. Факторы, определяющие легочную резорбцию инертных в химическом отношении газов
(конвекция, растворение, диффузия)
- градиент концентрации «альвеолярный воздух- кровь» - растворимость в крови
(Кр= Скр/ Са.в. CCl4=0,6; CHCl3=0,8; C2H5OH=150)
- интенсивность дыхания
- интенсивность кровотока
2. Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей
(конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз)
- концентрация аэрозоля
- размер частиц
- интенсивность дыхания

Процесс проникновения и распространения газов в организме

Резорбция через кожу
Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса: 15% от массы тела; площадь: 1,5 – 2 м2; толщина: 0,8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм
Пути поступления:
- трансэпидермально
- трасфолликулярно
- трансгландулярно
Факторы, влияющие на
резорбцию:
- липофильность
- агрегатное состояние
- дисперсность аэрозоля
- площадь
- анатомическая область
- интенсивность кровотока
Усиливают резорбцию:
механические повреждения,
мацерация, раздражение,
органические растворители

Резорбция через
желудочно-кишечный тракт
Факторы, влияющие на скорость резорбции
различия рН содержимого отделов ЖКТ
неодинаковая площадь всасывающей поверхности
количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсикантом

Характеристика слизистых оболочек

Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.

Транспорт веществ кровью
осуществляется:
- в свободной форме
- в связанной форме
(альбумины, гликопротеиды,
липопротеиды) - адсорбированными на
мембранах эритроцитов
Две фазы распределения
I. Динамическое распределение
(определяется интенсивностью
кровотока)
II. Статическое распределение
(определяется свойствами
токсиканта и органа)

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в
организме. Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
Органы экскреции:
Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.

Почечная экскреция
Почки – важнейший орган выделения, через который
выводятся продукты обмена веществ, многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.
В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
- дистального извитого канальца

В основе почечной экскреции лежат три процесса:
Клубочковая фильтрация (первичная моча)
Канальцевая реабсорбция
Канальцевая секреция
Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков)
Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы,
аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др.
- пассивная обратная диффузия всех липофильных
веществ, неионизированных молекул кислот и
оснований
Секреция: - органические кислоты и основания

Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную для скорейшей экскреции.
Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II. Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)

Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков
микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (ОСМ)
микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО)
гидропероксидазы
цитозольные алкоголь и альдегиддегидрогеназы
флавопротеинредуктазы
эпоксидгидролазы
Основные ферменты второй фазы метаболизма
ксенобиотиков
УДФ-глюкуронозил трансфераза
сульфотрансфераза
ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза
глутатион-S-трансфераза
цистеинконъюгирующие лиазы

СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА АЛКОГОЛЯ
В ПЕЧЕНИ (скорость метаболизма 4-12 г/ч)
Р450-II-EI
Метаболизируется 10-15%этанола
Этанол
Ацетальдегид
(токсичный)
Ацетат
АлкДГ2
(окисляется 85-90% этанола)
АлдДГ
АлдДГ2 – окисляет большую часть алкоголя. У 50% азиатов фермент неактивен
АлкДГ –алкогольдегидрогеназа
АлдДГ- альдегиддегидрогеназа
СО2
Н2О
Жирные кислоты

Цикл Кребса
Ацетил-СоА
Цитрат
Цис-аконитат
Изоцитрат
α-кетоглутарат
Сукцинат
Фумарат
Малат
Оксалоацетат
Пируват
НАДН
НАДН
ФАДH2
НАДН
Оксалосукцинат
Сукцинил-СоА
СО2
СО2
СО2

Факторы, влияющие на интенсивность биотрансформации ксенобиотиков
Естественные факторы:
вид организма, пол, возраст, состояние питания.
Экзогенные факторы:
- повреждение структур, метаболизирующих
ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия,
кастрация);
- химические вещества, способные вызывать
индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование
метаболизма;
Биологические последствия биотрансформации
ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности);
изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени);
усиление токсичности или появление новых свойств (токсификация, биоактивация, летальный синтез).

Биологические последствия биотрансформации
ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности);
изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени);
усиление токсичности или появление новых свойств (токсификация, биоактивация, летальный синтез).

этиленгликоль
гликолевый альдегид
α-гидрокси-β-кетоадипинат
(нетоксичный метаболит)
Витамин В1
(нетоксичный метаболит)
Витамин В6
алкоголь
дегидрогеназа

метанол
формальдегид
(метандиол)

МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ
КСЕНО-
БИОТИК
МЕТАБОЛИТЫ
I фаза: ферментативная
80% - цитохром
Р-450- зависимые оксидазы смешанных функций – окисление
II фаза:
конъюгация
ПОВЫШЕНИЕ
ТОКСИЧНОСТИ
(«летальный синтез»)
ДЕТОКСИКАЦИЯ
ЭТАНОЛ
МЕТАНОЛ
ЭНТЕРО-ГЕПАТИЧЕСКИЙ ЦИКЛ

Количественные характеристики токсикокинетики
Максимальная концентрация вещества
Cmax
Время достижения максимальной концентрации
Tmax
Константа элиминации
Kel= tg a = dc/dt
Период полуэлиминации
T 1/2 = ln2/Kel = 0,693/Kel
Токсикокинетические характеристики
веществ изучаются экспериментально
на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
С0

Количественные характеристики токсикокинетики
Площадь под токсикокинетической кривой «концентрация-время» ППК (AUC)
AUC0-∞
AUC0-t
AUC0-t/AUC0-∞
Квота резорбции (биодоступность)
QR = ППКn /ППКв/в
Общий клиренс Cl = D/ППК
Токсикокинетические характеристики
веществ изучаются экспериментально
на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
С0

Токсикодинамика
Гиопоския
Виды токсических процессов

ТОКСИКО-
МЕТРИЯ
сколько?
ТОКСИКО-
ДИНАМИКА
почему?
ТОКСИКО-
КИНЕТИКА
как?
ТОКСИКОЛОГИЯ
РАЗДЕЛЫ ТОКСИКОЛОГИИ

Токсикодинамика -
раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.
токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта.

Механизм токсического действия -
взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.
Взаимодействие осуществляется за счет:
1. Физико-химических реакций
2. Химических реакций

МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ
ДЕЙСТВИЕ ЯДА
РЕФЛЕКТОРНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
«БАРЬЕРЫ»:
кожа,
слизистые
РЕФЛЕКСО-
ГЕННЫЕ
ЗОНЫ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ

Поражение кожи капельно-жидким сернистым ипритом

Поражения кожи

Острый токсический ипритный кератоконъюнктивит

МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ
ДЕЙСТВИЕ ЯДА
РЕФЛЕКТОРНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
«БАРЬЕРЫ»:
кожа,
слизистые
РЕФЛЕКСО-
ГЕННЫЕ
ЗОНЫ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ

Иприты
Сернистый иприт (дихлорэтилсульфид, HD) – молекула состоит из двух этиловых групп, соединенных с атомом серы, концевые водороды в них замещены хлором
Азотистый иприт (трихлортриэтиламин, HN) – молекула состоит из трех этиловых групп, соединенных с атомом азота, концевые водороды в них замещены хлором.
Местное поражающее действие у азотистого иприта выражено слабее, чем у сернистого, но он обладает значительно более выраженным резорбтивным действием.
По действию на орган зрения азотистый иприт в 10 раз токсичнее сернистого.
Иприты обладают мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием

Механизмы токсического действия ипритов
Алкилирование нуклеиновых кислот
нарушение целостности полинуклеотидных цепей;
удаление оснований;
образование сшивок;
депуринизация отдельных участков ДНК и РНК (точечные мутации);
появление модифицированных нуклеотидов (появление вероятности ошибок при репликации и транскрипции);
нарушение последовательности нуклеотидов в молекулах ДНК и РНК
аденозин

Механизмы репарации повреждений ДНК
Невозможность репарации гибель клеток
Неправильная репарация появление мутаций

МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ
ДЕЙСТВИЕ ЯДА
РЕФЛЕКТОРНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
«БАРЬЕРЫ»:
кожа,
слизистые
РЕФЛЕКСО-
ГЕННЫЕ
ЗОНЫ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ

Схема рефлексов при действии слезоточивых отравляющих веществ (по Эдере и Истену)
— — чувствительные пути
—— двигательные пути

Схема рефлексов при раздражении верхних
дыхательных путей (по Эдере и Истену)
— — — — чувствительные пути
_________ двигательные пути

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез, проявления токсического процесса
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» -
рецепторы
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
Повреждение
клеток
Нарушение
механизмов
регуляции
токсикант

Взаимодействие токсиканта с рецепторами (молекулами-мишенями)
1. Физико-химические реакции
2. Химические реакции

Физико-химические реакции
Растворение токсиканта в липидной или водной среде клеток и тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды-растворителя:
pH,
вязкость,
электропроводность,
удельный объем мембран,
проницаемость мембран для ионов и др.

В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как:
галогенированные углеводороды,
предельные углеводороды,
спирты,
эфиры и др.
При этом изменяются свойства мембран:
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.
Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.

Механизм токсического действия этанола
Р450-II-EI
Метаболизируется 10-15%этанола
Этанол
Ацетальдегид
(токсичный)
Ацетат
АлкДГ2
(окисляется 85-90% этанола)
АлдДГ
СО2
Н2О
Жирные кислоты
Наркотический
эффект
Поражение
органов и
систем

Наркотический эффект этанола
Мембранотоксическое
действие
Синаптотропное
действие

СИНАПТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЭТАНОЛА

В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты:
кислоты
щелочи
сильные окислители и др. При этом изменяются свойства среды:
- pH среды
При интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых.

метанол
формальдегид
(метандиол)

Основная особенность
физико-химических эффектов –
отсутствие специфичности в действии токсиканта
Токсичность вещества в этом случае определяется его физико-химическими свойствами :
- коэффициент распределения в системе масло/вода (КОМ);
- константа диэлектрической проницаемости;
- константа диссоциации и пр.

Взаимодействие токсиканта с рецепторами (молекулами-мишенями)
1. Физико-химические реакции
2. Химические реакции

Химические реакции
В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества с определенными структурными элементами живой клетки.
Рецептор (биомишень) –
любой структурный компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие:
- «Немые» рецепторы – взаимодействие с ними не приводит к формированию ответной реакции.
- «Активные» рецепторы
1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор»
(нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан)

Токсичность вещества тем выше,
- чем большее значение имеет рецептор для
жизнедеятельности организма;
- чем прочнее образуемая связь между рецептором и токсикантом;
- чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом;
- чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами.
Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности.

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез, проявления токсического процесса
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» -
рецепторы
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
Повреждение
клеток
Нарушение
механизмов
регуляции
токсикант

Виды связей, формирующиеся между токсикантами и молекулами-мишенями организма

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;

1. Действие токсикантов на компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови
1. Электролитные эффекты
например: связывание ионов Ca+2 (этиленгликоль-щавелевая кислота, фториды, комплексообразователи) приводит к острой гипокальциемии.
2. pH – эффекты
например: первичный ацидоз/алкалоз при воздействии кислот и оснований, продуктов метаболизма (метанол-муравьиная кислота); вторичный ацидоз/алкалоз (метаболический, газовый).
3. Связывание биологически активных веществ
например: связывание факторов свертывания крови; угнетение гидролаз, разрушающих ксенобиотики.
4. Нарушение осмотического и онкотического давления
например: вторичные нарушения при токсическом отеке легких, нарушении функций печени, почек.

этиленгликоль
гликолевый альдегид
α-гидрокси-β-кетоадипинат
(нетоксичный метаболит)
Витамин В1
(нетоксичный метаболит)
Витамин В6
алкоголь
дегидрогеназа

Механизм токсического действия этанола
Цельная молекула
(наркотический
эффект)
Ацетальдегид
Нарушение
НАД-зависимых
реакций
СРО
Коньюгаты
с БАВ
Метаболический
ацидоз

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;

Функции белков
- ферментативная
- транспортная
- структурная
Действие токсикантов на структурные элементы клеток
Взаимодействие токсикантов с белками
Механизмы изменения активности ферментов
1. Денатурация белковой части
(SH- Hg, As, Sb, Tl, люизит – тиоловые яды;
COOH- Pb, Cd, Ni, Cu, Mn, Co;
крепкие кислоты, щелочи, окислители)
2. Ингибиция (угнетение активности) энзима
- конкурентное
- неконкурентное (аллостерическое)
- необратимое (ковалентная связь, алкилирующие агенты)
- обратимое
3. Индукция (усиление активности) энзима
(индукторы микросомальных ферментов:
диоксины, барбитураты, перфтораны)

Схема окислительного фосфорилирования
b
НАД
KoQ
ФП1
C
a
a3
C1
Глутамат
Малат
Пируват и т.д
АТФ
АТФ
Ацетил СоА
Сукцинат
Глицерофосфат
АТФ
½ O2
Н+
Н+
Внутренняя мембрана
митохондрий
е-
е-
е-
А
Т
Ф
а
з
а
Н+
Н+

Точки приложения некоторых ингибиторов дыхательной цепи
b
НАД
KoQ
ФП1
C
a a3
C1
Цианиды,
азиды,
сульфиды,
фосфин,
CO
Антимицин
А
Ротенон,
аминобарбитал

a3
Схема ингибирования дыхательной цепи токсикантами
b
НАД
KoQ
ФП1
C
a
C1
АТФ
АТФ
Субстрат
АТФ
Н+
Н+
CN-
½ O2
А
Т
Ф
а
з
а
Н+
Н+

Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
1. Синтез ДНК. Репликация
- изменение структуры (конформации) ДНК
- нарушение полимеризации ДНК
- нарушение синтеза нуклеотидов
- разрушение ДНК
- нарушение репарации ДНК
- нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК
2. Синтез РНК. Транскрипция
- нарушение полимеризации РНК
- нарушение процессии РНК
- нарушение синтеза нуклеотидов
- разрушение РНК
- нарушение механизмов синтеза РНК
3. Синтез белка. Трансляция
- нарушение организации и процессии рибосом и
полисом
- нарушение полимеризации аминокислот
- нарушение образования аминоацетил-tРНК
- нарушение формирования конформации белка
и его третичной и четвертичной структур
- нарушение механизмов регуляции трансляции
Нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления (цитотоксическое, иммуносупрессорное действие)
Нарушение генома (ДНК) – генотоксическое действие
(канцерогенез, мутагенез, тератогенез)

Взаимодействие токсикантов с липидами мембран
1. Прямое действие на мембраны
(органические растворители,
детергенты, окислители, щелочи, яды
с фосфолипазной активностью – яды
змей и др.)
2. Активация перекисного окисления
липидов реактивными метаболитами ксенобиотиков
(галогенированные углеводороды,
паракват, цитостатики)
3. Активация фосфолипаз (А2, С, Д)
(галогенированные углеводороды,
диоксин, парацетамол)
Мембранотоксическое действие
(некроз клеток,
гемолиз эритроцитов,
фиброз пораженных органов)
Седативно-гипнотическое действие
(нарушение проницаемости, возбудимости)
Образование медиаторов воспаления
(простагландины, тромбоксаны, простациклины)
и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ)

Вещества, вызывающие внутрисосудистый гемолиз можно разделить на три группы:
Гемолитики прямого действия:
разрушающие эритроциты (при определённой дозе) в результате прямого действия на мембрану;
истощающие систему защиты мембраны;
2. Гемолитики опосредованного действия (метгемоглобинобразователи)
3. Гемолтики, вызывающие иммунные гемолитические анемии.

Белки
Жиры
Углеводы
Катаболические
реакции
Аминокислоты
Жирные кислоты
и глицерол
Глюкоза и
другие сахара
Ацетил-СоА
Цикл
трикарбоновых
кислот
СоА
2 СО2
е-
АДФ
АТФ
I
II
III
O2

Каскад арахидоновой кислоты

Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами биомембран
1.Рецепторы, формирующие ионные каналы
Н-хр: Na+-канал (никотин, курарин)
ГАМК-р: Cl- -канал (бициклофосфаты, норборнан, пиктороксин)
Глицин-р: Cl- -канал (стрихнин)
Na+-, K+-, Ca2+ -каналы ( тетродотоксин, сакситоксин)
2.Рецепторы, связанные с G-белками
М-хр (BZ, глипин)
ά-, β- адренорецепторы
Серотонин-р; дофамин-р (ЛСД, псилоцибин)
3.Рецепторы с тирозинкиназной
активностью
инсулин-р; гормон роста-р (диоксин)
Миметическое действие
(миметики, агонисты)
Литическое действие (литики, антагонисты, блокаторы)

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;

Взаимодействие токсикантов с элементами системы прямого межклеточного взаимодействия
Влияние на соседние клетки
продуктами собственного
метаболизма
(15 нм, простая диффузия)
Оксид азота
Эндотелины
Лейкотриены
Тромбоксаны
Прогтагландины
Фактор агрегации тромбоцитов
Цитокины
Активация синтеза
Ингибирование разрушения
Имитация их действия (агонисты)

Мембранные рецепторы эндотелиальных клеток

Взаимодействие токсикантов с элементами системы гуморальной регуляции
1. Гормоны, регулирующие процессы
синтеза белка (медленные, латентный
период до суток, хронические отравления)
Андрогены
Эстрогены
Тироксин
Трийодтиронин
Глюкокортикоиды
Соматотропин
АКТГ и др.
2. Гормоны, регулирующие содержание
вторичных мессенджеров: цАМФ, цГМФ,
диацилглицерол, фосфоинозитиды и др.
(быстро, латентный период - минуты,
острое отравление)
Катехоламины
Окситоцин
Вазопрессин
Инсулин
Глюкагон
Паратгормон и др.
Возможна интоксикация гормональными препаратами или их синтетическими аналогами при необоснованном введении или применении в дозах, существенно превышающих рекомендуемые

Взаимодействие токсикантов с элементами системы нервной регуляции
Мозг человека: ~1011 нейронов,
каждый нейрон имеет ~104 синапсов
~17 типов медиаторов
~60 типов пептидов-нейромодуляторов
Механизмы действия нейротоксикантов:
Влияние на синтез, хранение, метаболизм высвобождение и обратный захват нейромедиатора
Непосредственное действие
на селективный рецептор
Изменение сродства рецептора к нейромедиатору
Изменение скорости синтеза, разрушения и распределения рецепторов в тканях
Модификация механизмов сопряжения между
рецептором и эффекторной системой клеток
Нарушения моторных, сенсорных, регуляторных, секреторных функций нервной системы, а также памяти, мышления, эмоций, поведения

Синаптические яды нарушают:
1. Синтез медиатора (ГАМК – гидразин, гептил),
2. Хранение медиатора (ингибиторы МАО, ЛСД,
кокаин, амфетамины, фенамины, BZ)
3. . Высвобождение медиатора
(АцХ - ботулотоксин, ГАМК – тетанотоксин)
4. Метаболизм медиатора (АцХ – ФОС, ФОВ),
5. Обратный захват нейромедиатора (ЛСД,
кокаин, амфетамины, фенамины)
6. Взаимодействие медиатора с рецептором
Антагонисты (литики, блокаторы)
Агонисты (миметики)
7. Сродство рецептора к нейромедиатору
8. Синтез, разрушение и распределение
рецепторов в тканях
9. Механизмы сопряжения между рецептором и
эффекторной системой клеток

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез, проявления токсического процесса
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» -
рецепторы
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
Повреждение
клеток
Нарушение
механизмов
регуляции
токсикант

Токсическое действие на уровне целостного организма
Нейротоксическое действие;
Общеядовитое действие;
Пульмонотоксическое действие;
Цитотоксическое действие;
Кардиотоксическое действие;
Сосудистое (вазотоксическое);
Раздражающее действие;
Прижигающее действие

Патогенез острого отравления

Токсическая гипоксия:
1. Гипоксическая гипоксия.
2. Гемическая гипоксия.
3. Тканевая гипоксия.
4. Циркуляторная гипоксия.
5. Смешанная гипоксия.

Гипоксическая гипоксия.
1. Нейрогенная форма - развивается вследствие угнетения деятельности дыхательного центра, нарушения нервной регуляции акта дыхания и функции дыхательных мышц.
2. Аспирационно-обтурационная форма - симптомокомплекс “механической асфиксии” в результате аспирации рвотных масс и накопления вязкого бронхиального секрета, а также ларинго- и бронхоспазма при ингаляции сильноконцентрированных паров кислот, щелочей.
3. Легочная форма гипоксической гипоксии наиболее часто встречается при осложнении токсического процесса пневмонией. В ее патогенезе имеют значение аспирационно-обтурационные расстройствами дыхания, нарушения микроциркуляции, гиповентиляция легких.

Гемическая гипоксия
Гемическая гипоксия - вызывается токсическим поражением эритроцитов, связанным с образованием метгемоглобина, карбоксигемоглобина или гемолизом:
1. Метгемоглобинобразователи - нитробензол, анилиновые производные;
2. Карбоксигемоглобинобразователи - окись углерода (угарный газ, пороховые газы, выхлопные газы автомобилей);
3. Гемолитические яды - мышьяк, уксусная эссенция .

Основной механизм действия и патогенез отравления
Отравление происходит исключительно ингаляционным путем.
Механизм действия основан на прочном связывании СО с гемоглобином, при этом относительное сродство СО к НВ – в 360 раз выше, чем к О2. Кроме того, СО может блокировать миоглобин, цитохромоксидазу, цитохромы Р-450 и С

Тканевая гипоксия
Тканевая гипоксия развивается при острых отравлениях химическими соединениями, которые препятствуют утилизации кислорода путем блокирования процессов окисления и восстановления цитохромов. (отравлениях цианидами, сероводородом).
Гистотоксический компонент гипоксии при других острых экзогенных интоксикациях можно объяснить тяжелым метаболическим ацидозом, в условиях которого происходит резкое снижение активности дегидрогеназ — акцепторов водородных ионов.

Точки приложения некоторых ингибиторов дыхательной цепи
b
НАД
KoQ
ФП1
C
a a3
C1
Цианиды,
азиды,
сульфиды,
фосфин,
CO
Антимицин
А
Ротенон,
аминобарбитал

Циркуляторная гипоксия
При тяжелых острых отравлениях, сопровождающихся экзотоксическим шоком, развивается неспецифическая циркуляторная гипоксия как следствие расстройств общего кровообращения и регионарного кровотока в малом круге кровообращения.
Синдром малого выброса, нарушения микроциркуляции и медленный кровоток способствуют увеличению альвеолярного мертвого пространства и нарушению газообменной функции легких.