Суспензии. Преимущества суспензий презентация

Суспензии - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных ЛВ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.
По применению:
суспензии для внутреннего применения,
суспензии для наружного применения (в том числе капли глазные)
суспензии для парентерального введения (внутримышечного)

Суспензия из аптеки может быть отпущена:
в готовом к применению виде,
в виде порошков или гранул для суспензий, к которым перед применением прибавляют воду или другую подходящую жидкость, количество которой должно быть указано в рецепте.

Свойства суспензий:
Размер частиц в суспензиях составляет 0,1 – 50 (иногда до100) мкм.
Частицы различимы невооруженным глазом
Суспензии – мутные, непрозрачные системы в проходящем и отраженном свете,
Не устойчивы, при хранении наблюдается седиментация частиц (выделение осадка и осветление жидкости).

Преимущества суспензий
Высокая терапевтическая активность по сравнению с таблетками и порошками (при размере частиц ДФ менее 10 мкм);
Более высокая дисперсность твердых веществ, чем в таблетках и порошках;
Выраженное пролонгированное действие по сравнению с растворами (при наличии частиц ДФ размером 40 мкм)
более удобны в применении, чем таблетки и порошки;
Возможность коррекции вкуса и запаха ЛВ и ВВ, для использования в детской практике,
Снижение отрицательного воздействия желудочного сока на ЛВ;
Возможность отпуска суспензий в виде сухого полуфабриката (гранул), суспендируемого при добавлении воды непосредственно перед применением, что увеличивает срок хранения.

Методы изготовления суспензий:
Дисперсионным (диспергирования);
Конденсационным.
В основе первого метода лежит процесс измельчения частиц.
В основе второго метода – укрупнение частиц в результате агрегации (конденсации) или образования молекул нерастворимого в данной дисперсионной среде вещества в результате химического взаимодействия.

Условия образования суспензий
При наличии нерастворимых ЛВ (ZnO, сера);
При превышении растворимости ЛВ (кислота борная более 3%, рибофлавина 0,04%);
При замене растворителя или ухудшении условий растворимости, добавлением экстракционных спиртовых растворов с водой или водными растворами ЛВ (Например, добавление нашатырно-анисовых капель или камфорного спирта к водным растворам),
При взаимодействии ЛВ, раздельно растворимых, а при взаимном смешивании, образующих нерастворимые соединения. (Например, при добавлении грудного эликсира к растворам кальция хлорида образуется кальциевая соль кислоты глицирризиновой)

Суспензии должны обладать:
Высокой агрегативной устойчивостью (способностью противостоять укрупнению частиц, образованию агрегатов),
Высокой конденсационной устойчивостью (способностью противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по всему объему или массе суспензии)
Низкой скоростью седиментации (оседания частиц и образования осадка).
Частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме.

Устойчивость суспензий зависит от:
размера частиц (величины свободной поверхностной энергии, энергии Гиббса),
величины межфазного натяжения
вязкости среды,
соотношения плотностей ДФ и ДС,
наличия электрического заряда на поверхности частиц,
степени сродства частиц ДФ к ДС и интенсивности взаимодействия частиц со средой

Зависимость скорости седиментации в суспензиях от размера частиц, соотношения плотностей ДФ и ДС, вязкости ДС можно охарактеризовать законом Стокса:
2 r² х (ρ1 – ρ2) х g
V =---------------------------
9η
где V – скорость седиментации;
r – радиус частиц (м);
(ρ1 – ρ2) – разность плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды (кг/м³);
g – ускорение свободного падения (м/с²)
η - вязкость среды Па·с.

Скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату размера частиц, разности плотностей ДФ и ДС и обратно пропорциональна вязкости.
В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать (ρ1 > ρ2) или всплывать (ρ1 < ρ2), или находится во взвешенном состоянии (ρ1 = ρ2).
Выбор среды, близкой по плотности к ДФ и добавление веществ, повышающих вязкость (сиропы, глицерин и др.), имеет значение при разработке ЛП.

Чтобы повысить устойчивость суспензии, необходимо уменьшить размер частиц или изменить последовательность добавления ингредиентов (значение вязкости, рН и др.).
Малый размер частиц обусловливает их большую удельную поверхность (∆ S), что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии (∆ G).
∆ G = ∆ S х σ, где ∆ G – изменение свободной поверхностной энергии (энергии Гиббса) (н·м);
∆ S – изменение поверхности (м²);
σ - межфазное натяжение (н/м).
Энергия Гиббса стремясь к минимуму ∆ G 0, будет способствовать обратной агрегации частиц.
Чтобы сохранить высокую дисперсность суспензии, необходимо, чтобы уменьшение ∆ G не происходило за счет уменьшения ∆ S (т.е. за счет агрегации частиц).
Это достигают путем снижения величины межфазного натяжения (добавления ПАВ, сольватации и др.).

В качестве ВВ в ЛФ «Суспензии» ГФ ХI разрешает использование в-в:
повышающих вязкость дисперсионной среды,
ПАВ,
буферных веществ,
корригентов,
консервантов,
антиоксидантов,
красителей,
и других ВВ, разрешенные к медицинскому применению, количества которых указываются в частных статьях или прописях рецептов.

Особенности изготовления суспензий
При поступлении рецепта в аптеку необходимо отличить ЛФ «Суспензии» от фармацевтической несовместимости, обусловленной нерастворимостью вещества в данной ДС.
В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые вещества (список А)
Масса ЛВ списка Б в суспензиях для внутреннего применения не должна превышать ВРД
Осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки

Препарат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармакологическое действие.
Дозы веществ списка Б (в виде суспензии или раствора) и списка А (в виде раствора в составе суспензии) проверяют аналогично другим ЖЛФ для внутреннего применения.
Для веществ, находящихся на ПКУ проверяют соответствие выписанной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту.

Если ЛВ, выписанные в прописи рецепта, практически нерастворимы в дисперсионной среде или врачом превышен предел растворимости ЛВ, суспензии изготавливают дисперсионным методом
:
При изготовлении суспензий дисперсионным методом важно знать отношение вещества к дисперсионной среде

Гидрофильные
хорошо смачиваются водой,
краевой угол смачивания
0°< 0 < 45°; полное смачивание имеет место тогда, когда капля жидкости полностью растекается в тонкую пленку по поверхности твердого вещества.
висмута нитрат основной, крахмал, цинка оксид, магния оксид, магния карбонат, глина белая, кальция глицерофосфат
Не резко гидрофобные
краевой угол смачивания водой 90° > 0 > 45°, тальк – 69°, сера – 78°, терпингидрат, сульфомонометоксин - 81°, сульфодиметоксин, фенилсалицилат, этазол, фталазол, стрептоцид и др.
Гидрофобные
краевой угол смачивания водой
180°> 0 > 90 °, (парафин –106°)
ментол, тимол, камфора

Суспензии гидрофильных ЛВ
Готовят без стабилизатора
Агрегативная и седиментационная устойчивости могут быть обеспечены путем соблюдения соответствующих технологических приемов:
измельчение нескольких твердых по правилам изготовления порошков,
использование при измельчении расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (правилу проф. Б.В. Дерягина),
применения приема дробного фракционирования (взмучивания) и др.)

ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ СУСПЕНЗИИ УЧИТЫВАЮТ:
Наличие в составе ЛП вязких жидкостей, которые замедляют скорость седиментации;
Незначительное различие плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды, которое снижает скорость седиментации
(см. математическое выражение закона Стокса).

Суспензии гидрофобных ЛВ
Для ЛВ, ограниченно смачивающихся дисперсионной средой или не смачивающихся, необходима лиофилизация (в случае водных суспензий – гидрофилизация) поверхности частиц, что достигается путем добавления стабилизатора (ПАВ).
Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых ЛВ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных суспензий применяют этанол (90%).
Суспензия талька (не резко гидрофобное ЛВ) можно получить без введения стабилизаторов, благодаря высокой дисперсности исходного вещества и его сочетания в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными в-вами как крахмал, цинка оксид, магния оксид и др.

СТАБИЛИЗАТОРЫ СУСПЕНЗИЙ
Желатоза, камеди;
Растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (МЦ, NaKMЦ, микрокристаллическая целлюлоза);
Полисахариды, полученные методами биотехнологии (ксантан, аубазидан); бентонит (3-4 % гели);
Другие вещества: глицирам; твины, спены, молоко сухое, яичный порошок и др.

Расчет стабилизатора с учетом степени гидрофобности ЛВ
Для не резко гидрофобных - желатоза в соотношении 0,5 г на 1,0 стабилизируемого вещества;
Для резко гидрофобных - желатоза в соотношении 1:1.
Особый случай - суспензия серы:
Частицы серы адсорбируются на поверхности пузырьков воздуха, которые всплывают на поверхность в виде пенистого слоя.
В качестве стабилизатора суспензии серы целесообразно использовать медицинское мыло (на 1,0 серы 0,1-0,2 г мыла), так как мыло способствует увеличению фармакологической активности серы.

Конденсационный метод
Суспензии получаются:
при замене растворителя, в случае добавления настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового) к водному раствору,
при изменении значения рН раствора,
при высаливающем действии избытка одноименных ионов и других факторов.

РАСЧЕТЫ
Водные суспензии изготавливают в массо-объемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %;
При содержании твердой фазы 3 и более% суспензии изготавливают и контролируют по массе.
Суспензии в вязких и летучих дисперсионных средах изготавливают и контролируют по массе.
(приказ №308)

Суспензии гидрофильных веществ
При изготовлении водных суспензий гидрофильных веществ рассчитывают:
Количество воды очищенной для получения первичной пульпы (1/2 от массы измельчаемого вещества);
Объем каждой порции дробного фракционирования и число фракций;
Объем воды, взятый для фракционирования, должен в 10 – 20 раз превышать объем, занимаемый массой вещества.

Пример 1
Rp.: Solutionis Natrii benzoatis 1% -120 ml
Bismuthi subnitratis 2,0
Sirupi simplicis 10 ml
M.D.S. По 1 стол. ложке 3 р.д.
Натрий бензоат растворим в воде.
Концентрация висмута нитрата основного менее 3% ⇒ суспензию изготавливают в массо-объемной концентрации
130 - 2,0
100 - Х ⇒ Х = 1,54%
Может быть использован 10% концентрированный раствор натрия бензоата 12 мл (1,2 Х 10)
V H2O для получения первичной пульпы – 1 мл (1/2 от массы вещества).
V H2O для фракционирования – 107 мл (120 – 1 – 12), т.е. 5 раз по ~ 20 мл.
Висмут нитрат основной гидрофильное ЛВ,
практически нерастворимое в воде и этаноле. В виде суспензии обладает вяжущим действием.

Дата. ППК № 1 а
Bismuthi subnitratis 2,0
Aquae purificatae 1 ml
Aquae purificatae 107 ml
Solutionis Natrii benzoatis 10% 12 ml
Sirupi simplicis 10 ml
V = 130 ml
Подписи:
Aquae purificatae 108 ml
Solutionis Natrii benzoatis 10% -12 ml
V = 120 ml
Дата. ППК № 1 b
Bismuthi subnitratis 2,0
Solutionis Natrii benzoatis 1% 1 ml
Solutionis Natrii benzoatis
1% 119 ml
Sirupi simplicis 10 ml
V = 130 ml
Подписи:
Для изготовления первичной пульпы и дробного фракционирования может быть использован предварительно изготовленный раствор натрия бензоата (ППК № 1b)

Суспензии ЛВ с не резко выраженными гидрофобными свойствами
Сульфадимезин – белый или слегка желтоватый порошок практически нерастворимый в воде, мало растворим в 95 % этаноле.
Концентрация твердой фазы менее 3 % (2%) ⇒
Суспензию изготавливают в массо-объемной концентрации.
Количество желатозы – 1,0 (1/2 от массы вещества)
Воды очищенной для получения первичной пульпы – 1,5 мл
[(2,0 + 1,0) : 2]
Пример 2
Rp.: Sulfadimezini 2,0
Aquae purificatae 100 ml
M.D.S. По 1 чайн.л. 3 р. д.
Дата
ППК к рецепту № 2
Gelatosae 1,0
Aquae purificatae 1,5 ml
Sulfadimezini 2,0
Aquae purificatae 98,5 ml
V = 100 ml
Подписи:

Пример 3
Rp.: Sulfuris praecipitati 4,0
Glycerini 2,0
Aquae purificatae 65 ml
Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица.
m серы = 4,0 г
V oбщ. = 65 + 1,6 = 66,6 мл
Проводим пересчет через значения плотности.
V = m/δ = 1,6 мл (приказ № 308 от 21.10.97).
% твердой фазы (сера, гидрофобное вещество с нерезко выраженными свойствами)
4,0 – 66,6 мл
х – 100 мл, => х = 6%, готовят в концентрации по массе
Стабилизацию серы проводим по указанию врача мылом медицинским в количестве 0,1-0,2 на 1 грамм серы.
m калийного (медицинского) = 0,6 г
Сера осажденная аморфный порошок бледно – желтого цвета. Нерастворим в воде, Противопаразитарное, противомикробное, подсушивающее средство.

H2O для получения первичной пульпы – 1,0 (1мл)
m глицерина = 2,0 г
m H2O = 65,0
m oбщ по рецепту = 65,0 + 2,0 + 4,0 = 71,0
m oбщ практическая = 71,0 + 0,6 = 71,6
Дата ППК к рецепту № 3
Sulfuris praecipitati 4,0
Glycerini 2,0
Saponis medicinalis 0,6
Aquae purificatae 65,0
m oбщ.по рецепту = 71,0
m oбщ практическая = 71,6
Доп. отклонения ± 3% (приказ №305)
71,0 ± 2,13
Подписи:

Суспензии ЛВ с резко выраженными гидрофобными свойствами
Пример 4
Rp.: Mentholi 0,5
Natrii hydrocarbonatis Natrii chloridi ana 1,5
Aquae purificatae 100 ml
M.D.S. Полоскание.
Дата
ППК к рецепту № 4
Mentholi 0,5
Spiritus aethylici 90 % 0,5
Gelatosae 0,5
Aquae purificatae 0,5 ml
(gtts X)
------------------------------------
Aquae purificatae 54,5 ml
Sol. Natrii hydrocarbonatis
5% 30 ml
Sol. Natrii chloridi 10% 15 ml
V = 100 ml
Подписи:

ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИЙ
Включает следующие стадии:
1. Измельчение;
2. Смешивание;
3. Упаковка; 4. Оформление.
Как правило, в состав прописи водных суспензий помимо ЛВ, вводимых по типу суспензии, входят вещества, растворимые в воде ⇒ учитывать стадии изготовления водных растворов – растворение и фильтрование или смешивание концентрированных растворов ЛВ с водой очищенной (если концентрация веществ, вводимых по типу суспензии, не превышает 3 %).

Дисперсионный метод
Изготовление суспензий гидрофильных ЛВ
Измельчение и смешивание нескольких гидрофильных ЛВ проводят по правилам изготовления порошков.
К измельченной порошкообразной массе добавляют ДС в количестве ½ от массы порошка (правило проф. Дерягина) с целью обеспечения расклинивающего действия.
ДС в количестве ½ от массы сухих веществ добавляют к измельченной порошкообразной массе
При смешивании гидрофильных ЛВ с дисперсионной средой используют прием дробного диспергирования (взмучивания).
К измельченному веществу добавляют водный раствор, объем которого в 10-20 раз превышает объем массы порошка, оставляют на 2-3 минуты, а затем взвесь сливают во флакон (при необходимости с оставшимся осадком повторяют операцию - измельчение)
При изготовлении высококонцентрированных суспензий прием дробного фракционирования не применяют.

Изготовление суспензий не резко гидрофобных веществ
Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов (желатозы), проявляются в присутствии воды очищенной. Для образования первичной пульпы требуется количество воды, приблизительно равное ½ от массы препарата и стабилизатора.
Постепенно малыми порциями добавляют остальное
количество H2O или раствор ЛВ, изготовленный путем растворения веществ или разведения концентрированных р-ров, сливая полученную взвесь во флакон для отпуска.
1
2
3

Изготовление суспензии серы
Стабилизирующее действие мыла проявляется также и при его добавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбалтывании. Следует помнить о том, что мыло нельзя добавлять, если в прописи присутствуют соли щелочноземельных и тяжелых металлов.

Изготовление суспензий резко гидрофобных веществ
Суспензия резко гидрофобных веществ может быть получена конденсационным методом, если ЛВ предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору.
1
2
3

КОНДЕНСАЦИОННЫЙ МЕТОД
Наиболее распространенным случаем образования суспензий конденсационным методом является добавление к водному раствору:
этанольных растворов,
жидкостей, содержащих этанол, (настойки, жидкие экстракты),
эфира
Имеет место смена растворителя.
Из этанольного раствора начинают выделяться в-ва, нерастворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора – нерастворимые в этаноле и водно-этанольных растворах.
Объясняется это тем, что по отношению к изменившейся ДС, концентрация веществ становится насыщенной и даже пересыщенной

Образование осадка в пересыщенных растворах обусловлено скоростью протекания двух взаимосвязанных процессов:
Скоростью образования центров кристаллизации;
Скоростью роста кристаллов.
Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов.
Это достигается при добавлении к большему объему жидкости меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью ДС.
Жидкости, содержащие этанол добавляют к водному раствору в порядке увеличения концентрации этанола.

С целью уменьшения возможности выделения в виде грубодисперсного осадка слабых оснований из их солей, компоненты следует добавлять в порядке постепенного возрастания значения рН и, наоборот, для слабых кислот – в порядке постепенного снижения рН.
Осадки при смене растворителя образуются в:
2% растворе камфоры при снижении крепости этанола до 26%;
10% растворе камфоры при снижении концентрации этанола до47 %;
5% растворе анестезина при снижении концентрации этанола до 39%;
3% растворе кислоты салициловой при снижении концентрации этанола до 22 %;
1% растворе ментолового спирта при снижении концентрации этанола до 33 %;
2% ментоловом спирте при снижении концентрации этанола до 41%.

Примером получения суспензий конденсационным методом является образование осадка в результате химического взаимодействия между ЛВ, по отдельности растворимыми в воде.
Пример 5
Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 2% 120 ml
Calcii chloridi 3,0
Extracti Glycyrrhizae 2,0
M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.
Дата
ППК к рецепту № 5
Extracti Glycyrrhizae 2,0
Aquae purificatae 1 ml
------------------------------------
Aquae purificatae 65 ml
Sol. Natrii hydrocarbonatis
5% - 48 ml
Sol. Calcii chloridi 50% - 6 ml
V = 120 ml
Подписи:
m NaHCO3 = 2,4 г ⇒
V 5% р-ра = 2,4 х 20 = 48 мл
m CaCl2 = 3 г ⇒
V 50% р-ра = 3 х 2 = 6 мл
V H2O = 120 – (48+6) = 66 мл

Экстракт солодки густой помещают в ступку, растирают с 1 мл воды очищенной, добавляют воду до получения раствора.
Во флакон для отпуска к оставшемуся объему воды добавляют 48 мл 5% р-ра натрия гидрокарбоната и 6 мл 50% р-ра кальция хлорида, добавляют из ступки раствор экстракта солодки. Перемешивают.
Контролируют объем (V=120 мл).
Образуется суспензия кальциевой соли глицирризиновой кислоты в результате реакции обмена аммониевой соли глицирризиновой кислоты экстракта солодки и кальция хлорида.

УПАКОВКА.
Суспензии упаковывают во флаконы для отпуска аналогично другим ЛФ с жидкой дисперсионной средой.
ОФОРМЛЕНИЕ К ОТПУСКУ
Основная этикетка: «Внутреннее» или «Наружное» с обязательной предупредительной надписью или дополнительной этикеткой «Перед употреблением взбалтывать»
Дополнительные этикетки в зависимости от свойств ЛВ и особенностей приема: «Сохранять в прохладном месте» «Хранить в защищенном от света месте» «Для детей» и т.д.
Срок хранения суспензий, изготовленных в аптеке не более 3 суток, если нет других указаний в НД.