Общие вопросы. Предмет и задачи клинической фармакологии. Лекция 1 презентация

Предпосылки для выделения клинико-фармакологического направления в медицине.
Определение клинической фармакологии.
Этапы становления клинической фармакологии.
Основные разделы клинической фармакологии.
Клиническая фармакодинамика.
Клиническая фармакокинетика.
План лекции

бурное развитие фарминдустрии, повлекшее появление на фармацевтическом рынке десятков тысяч новых лекарств,
осознание медицинской общественностью необходимости создания принципов применения лекарственных средств, строго регламентированных и основанных на научно доказанных фактах.
Предпосылки выделения клинико-фармакологического направления в медицине.

1970 — 1980 гг.
изучение и систематизация данных по взаимодействию лекарств, фармакогенетике, терапевтическому мониторингу,
совершенствование методов оценки эффективности фармакотерапии,
совершенствование методология клинических исследований лекарственных средств.
Этапы становления клинической фармакологии

1980 — 1990 гг.
сформировалась и выделилась в отдельное направление клинической фармакологии фармакоэпидемиология,
регистрация побочных эффектов,
стали развиваться подходы по индивидуальному дозированию лекарств,
накапливалась информация о лекарственных препаратах,
контроль лекарственной терапии в клинике.
Этапы становления клинической фармакологии

1990 — 2000 гг.
становление молекулярной фармакогенетики,
оценка дозирования лекарственных средств,
фармакокинетическая оптимизация эффектов,
доказательная фармакотерапия и фармакоэкономика.
Этапы становления клинической фармакологии

Клиническая фармакология -наука, изучающая взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека и служит основой для проведения рациональной фармакотерапии.
Определение клинической фармакологии как науки

Под рациональной фармакотерапией понимается «назначение больным лекарственных средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих индивидуальным потребностям, на адекватный период времени и по наименьшей стоимости для пациентов и общества»
Рациональная фармакотерапия

Б.Е. Вотчала-основоположник отечественной клинической фармакологии: клиническая фармакология является «образом мышления врача» независимо от его специальности.
Б.Е.Вотчал

Определение

Клинические испытания новых лекарственных средств.
Клинические исследования и переоценка старых препаратов.
Разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных средств.
Информирование и консультативная помощь различным специалистам.
Обучение врачей и студентов.
Основные задачи клинической фармакологии

- Выбор лекарственного средства для лечения конкретного больного.
- Составление индивидуальной лекарственной программы.
- Выбор пути введения препарата.
- Наблюдение за действием лекарственного средства.
- Предупреждение и устранение нежелательных лекарственных явлений.
- Своевременное и регулярное информирование специалистов о появлении новых методов фармакотерапии.
Основные задачи врача клинического фармаколога

фармакодинамика
фармакокинетика
побочное действие лекарств
взаимодействие лекарств
фармакогенетика
Фармакоэкономика
медико-юридические и деонтологические аспекты апробации лекарственных средств
Предмет и содержание клинической фармакологии

Фармакодинамика – спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества.

Влияние на рецепторы
Влияние на активность ферментов
Влияние на различные компоненты клеточных мембран
Прямое взаимодействие с химическими соединениями и включение в крупные молекулы
Нарушение метаболизма в клетках
Механизмы действия лекарственных препаратов

Количественное и качественное исследование совокупности всех процессов прохождения и превращения лекарственного средства в здоровом и больном организме.
ФК выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффектами.
ФК изучает также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения.
Фармакокинетика

Высвобождение вещества из лекарственной формы
Поступления лекарства в организм(всасывание),
Его распределения в различных средах,
Связывания с белками крови (тесно примыкающего к распределению и часто рассматриваемого вместе с ним),
Элиминации, складывающейся из биотрансформации (метаболизма) и ‘ экскреции (выведения).
Основные фармакокинетические процессы

Абсолютная биодоступность .
Относительная биодоступность .
Общая биодоступность
Константа абсорбции (Rab) .
Максимальная концентрация (Сmax)
Время достижения максимальной концентрации (Тmax).
Некоторые фармакокинетические параметры лекарственного средства

состояния пациента (шок)
наличия портальной гипертензии
дозы препарата
характеристик лекарственного вещества
формы лекарственного вещества (раствор, суспензия, таблетка, таблетка в оболочке и т.д.)
взаимодействия с пищей
БИОДОСТУПНОСТЬ отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока, измеряется в процентах и зависит от:

Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC, определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем. При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%.
Концентрация
Концентрация
AUCв/в
AUCвнутрь
Время
Время
0
0
СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/AUCВ/В)%

МИНИМАЛЬНЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ (МТУ); концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, ринимается за
концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называется МИНИМАЛЬНОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ (МТК);
концентрации между МТУ и МТК составляют ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ДИАПАЗОН;
середина терапевтического диапазона считается СРЕДНЕЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии;
отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ШИРОТОЙ.
УРОВНИ ПЛАЗМЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ:

Объём распределения (Vd).
Период полувыведения (Т1/2) — пропорционален константе элиминации (Т1/2 = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация препарата в организме уменьшается вдвое.
Клиренс (CL)
Константа скорости элиминации (Kel)
Фармакокинетические параметры, характеризующие распределение и выведение ЛС

Под клиренсом (Clобщ.) понимают объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от определенного вещества за единицу времени.
Этот показатель важен для расчета поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно управляемых лекарств:
Dподдерж. = CSS× Clобщ
где CSS – равновесная концентрация

Период полуэлиминации – Т1/2 (период полувыведения, период полужизни) время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза.
он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих;
при повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, CSS достигается через 5-7 Т1/2

ЭНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ
оральный
сублингвальный, трансбукальный
ректальный
в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ
внутрисосудистый
подкожный
внутримышечный
аппликационный
ингаляционный и др.
Пути введения лекарственных препаратов

пассивная диффузия – прохождение низкомолекулярных соединений через биологические мембраны по градиенту концентрации
фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран
активный транспорт – прохождение молекул лекарственного вещества через биологические мембраны с участием транспортных систем и потреблением энергии, может протекать против градиента концентрации (характерны избирательность, конкуренция за носитель и «насыщаемость»)
облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии
пиноцитоз – сходен с фагоцитозом
МЕХАНИЗМЫ АБСОРБЦИИ (ВСАСЫВАНИЯ)

А. Относящиеся к веществу
размер молекулы
липо/гидрофильность
наличие/отсутствие электрического заряда
зависимость заряда от рН среды
создаваемый веществом уровень рН
Б. Относящиеся к организму
площадь всасывающей поверхности
рН среды
степень гидратации и гемоконцентрации
состояние микроциркуляции
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ АБСОРБЦИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Эффект первого прохождения через печень
или ''пресистемная элиминация''
Лекарственное вещество
Нитроглицерин 10-15%

К физиологическим факторам относят:
интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях;
проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии;
нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов;
наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ зависит от ряда физиологических и фармакологических факторов.

Лекарства +
АЛЬБУМИН
ГЛОБУЛИН
ЛИПОПРОТЕИДЫ
α1-КИСЛЫЙ ГЛИКОПРОТЕИД
ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ
СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Альбумины-Фенилбутазон, салицилаты, пенициллины, суль­фаниламиды и др. (в основном слабые кислоты)
Липопротеины-Хлорпромазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины и др. (в основном слабые основания)
Кислый а,-гликопротеин -Дипиридамол, хинидин, имипрамин, пропрано-лол, лидокаин, верапамил, празозин
у-Глобулины-Кодеин, морфин и др.
Эритроциты-Хинидин, хлорпромазин, имипрамин
Связывание ЛС с белками и форменными элементами крови

ЭЛИМИНАЦИЯ
Биотрансформация
Выведение в неизмененном виде

Реакции I фазы
(несинтетические)
окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др.
восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др.
гидролиз – эфирный, амидный
Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с:
остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом
метильными группами (метилирование)
молекулами воды
В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение:

ЛС, являющиеся пролекарствами

ЛС образующие активные метаболиты

ее наибольшая активность отмечается в печени;
она связана с эндоплпзматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система);
может биотрансформировать практически все известные химические соединения;
возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения;
способность связывать молекулярный кислород;
высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).
Главная окисляющая система организма - система изоферментов цитохрома Р450:

ЛС с высоким печеночным клиренсом