Введение в токсикологию. Предмет и задачи токсикологии. Токсикометрия презентация

Проблема химизации всех сфер
деятельности человека
Начало XIX века – известно 80 синтетических агентов
(справочник Гмелина)
Начало XX века – известно 100 000 соединений
(справочник Бейльштейна – 4 тома)
Конец XX века – известно 10 000 000 соединений
(справочник Бейльштейна – 240 томов)
XXI век – ежегодно синтезируется около 500 000-700000 новых соединений
~ 40-70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно

Современные химические угрозы

Источники химической опасности
1. Предприятия с химической технологией.
2. Склады, наливные станции.
3. Железнодорожный и трубопроводный транспорт, газопроводы.
4. Мощные холодильники.
5. Коммунальные объекты, очистные сооружения.
6. Сельское хозяйство.
7. Бытовые источники.
8. Химическое оружие.

Причины массовых химических поражений населения
Аварии и катастрофы мирного времени:
1.1. на объектах химической промышленности;
1.2. крупные пожары.
2. Террористические акты:
2.1. целенаправленное разрушение объектов химической промышленности;
2.2.химический терроризм.
3. Ведение боевых действий:
3.1. разрушение объектов химической промышленности;
3.2. применение химического оружия.
4. Силовые акции для восстановления правопорядка (полицейские газы)

Химические аварии

Авария на химическом заводе фирмы «ЮнионКарбайд» (США) в г. Бхопале (Индия) в декабре 1984 г.
инсектицид «Севин» и пестицид «Телеик»

Всего в РФ и США функционирует около 20 тыс. ХОО
Суммарный же запас на предприятиях достигает 700 тыс. тонн.
Общая площадь территории России, на которой может возникнуть химическое заражение, составляет около 300 тыс. км с населением 59 млн. человек.

22 апреля 1915 в 17 часов со стороны немецких позиций севернее бельгийского города Ипра на фронте появился серо-зеленый туман, накрывший через несколько минут опорные пункты французких войск.
Всего в течении 5 минут немцы выпустили из баллонов примерно 130 тонн хлора. В результате газовой атаки было поражено 15 000 человек, из которых 5 000 погибли в течение следующих 1-2 суток.
Химическая война

Война США во Вьетнаме –
Вторая Индокитайская война
(1961-1975)
Война США и Республики Вьетнам
(Южный Вьетнам, столица г.Сайгон)
против
Демократической Республики Вьетнам
(Северный Вьетнам, столица г. Ханой)

Химическое оружие
ОВ (~ 11000 т)
И Р Р И Т А Н Т Ы:
СS - Ортохлорбензмалонодинитрил
(~9000 т, практически испытано
34 новых боевых средства доставки ОВ) и его рецептурные формы:
CS-I – CS + 5% силикагеля
(стойкость 14 суток)
CS-II – CS-I + водоотталкивающий силикон (стойкость 30 суток)
СN - Хлорацетофенон
DМ - Адамсит (хлордигидрофенарсазин)
CNS - Рецептурная форма хлорпикрина
ВАЕ - Бромацетон
П С И Х О Т О М И М Е Т И К:
ВZ - 3-Хинуклидилбензилат

Фитотоксиканты боевого применения
(15 рецептур, 100 000 т распылялись самолетами C-123,
C-130, C-47 и вертолетами H-34, спец. авиаотряд №309)
PURPLE
GREEN
PINK.
* ORANGE - дефолиант (лес)
* ORANGE II - дефолиант (лес)
("Super Orange")
* WHITE - дефолиант (лес)
* BLUE - десикант (посевы
риса и др. с/х культур)
DINOXOL
TRINOXOL
BROMACIL - стерилизатор почвы
MONURON - стерилизатор почвы
DIQUAT
TANDEX
DIURON
DALAPON
Тактический военно-транспортный
самолет C-123 “Provider”
Самолеты
C-123 распыляют
фитотоксиканты

«Оранжевый агент»
Самым применяемым в войне фитотоксикантом являлся дефолиант «Оранжевый агент» (61,3%), который содержал технологическую примесь – 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин (ТХДД).
По разным оценкам в примененном «Оранжевом агенте» содержалось суммарно от 170 до 500 кг ТХДД.
(для сравнения: среднегодовой объем эмиссии диоксинов в воздух во всем мире оценивается величиной в 10,5 кг/год)

7 гербицидных рецептур армии США, содержащие диоксин
* - процентное содержание данного компонента в рецептуре

Разрушение природных экосистем боевыми фитотоксикантами
Лес после обработки ОА
(1971г.)
Рейд американских войск
в лесах Ю.Вьетнама (1965г.)
Самые большие разрушения природных экосистем были вызваны применением дефолиантов – гербицидов направленного действия (ОА). В результате принудительного сбрасывания листвы деревьями пострадали лесные массивы Южного Вьетнама на площади 1 670 000 га.)

Уничтожение мангровых лесов
Мангровые леса
дельты р. Меконг (1964 г.)
Уничтоженные мангровые
леса дельты р. Меконг (1969 г.)
В результате применения фитотоксикантов, «коврового бомбометания» были почти полностью уничтожены уникальные мангровые леса в дельте р. Меконг на площади
500 000 га.

Уничтожение сельскохозяйственных угодий
В результате применения гербицидов в Ю.Вьетнаме урожайность каучуковых плантаций упала с 1960 года на 75%. Было уничтожено от 40 до 100% посевов бананов, риса, сладкого картофеля, папайи, помидоров, 70% кокосовых плантаций, 60% гевеи, 110 тыс. га плантаций казуарины.
Американский солдат
на рисовом поле (1965 г.)
Погибшие посевы риса (1969 г.)
(применение десиканта “Blue Agent”)

Территории Южного Вьетнама
в настоящее время ( 2002 г.)
Дождевой лес Ю.Вьетнама
Территории, обработанные ОА

Территории Южного Вьетнама
в настоящее время (2002 г.)
Погибшие термитники на
территориях, обработанных ОА
Разнообразная фауна на
необработанных территориях

В результате применения ОА
> 7 000 000
человек были вынуждены покинуть районы проживания,
где были применены фитотоксиканты
> 4 000 000
человек получили поражения диоксином

В результате применения ОА
- > 500 000 вьетнамских женщин стали беслодными;
- частота спонтанных абортов возросла с 1,2% (1953 г) до 18,14% (1979 г);
- частота внутриутробных смертей плодов возросла с 0,58% (1952 г) до 1,56% (1967 г);
- частота пузырного заноса возрасла с 0,78% (1952 г) до 4,4% (1985 г);
- частота врожденных уродств возросла от 0,73% (1963 г) до 2,42% (1985 г).
Вьетнамка с ребенком –
врожденным уродом на руках

В результате применения ОА
родилось > 500 000
детей-уродов
Виды
врожденных пороков детей: - расщепление губы и неба
- аномалии нижних конечностей
- косолапость и косорукость
- отсутствие ушных раковин
- глухота
- глухонемота
- аномалии костей таза
- гидроцефалия
- помутнение хрусталика и пр.
Вьетнамские дети с врожден-
ными аномалиями конечностей
Нога вьетнамского ребенка
(шестипалость)

Химический терроризм
1 грамма вещества достаточно чтобы вызвать гибель
(рассчитано для идеальных условий)

Американский пятнистый древолаз
(батрахотоксин)
1/3 миллиграма достаточно чтобы убить 120000 человек
Фугу
(тетродотоксин)
смертельная доза 0,00001 г/кг
Калифорнийский тритон
(тарихотоксин)
смертельная доза 0,00001 г/кг
Динофлателы
(сакситоксин)
токсичность превосходит тетродотоксин
Полипы
(палитоксин)
в 200 раз токсичнее Vx
ТОКСИНЫ БОТУЛИЗМА И СТОЛБНЯКА
(в 200 раз токсичнее тетродотоксина)

Применение в 60-х годах 20 века в Европе и Австралии беременными женщинами «абсолютно безвредного» талидомида в качестве средства, приводило к развитию фекомелии
Было зарегистрировано более 10 000 случаев рождения так называемых «ластоногих младенцев».

Профессиональные вредности –
факторы трудового процесса и производственной среды,
которые могут прямо или косвенно явиться причиной нарушения здоровья работающих

Τοξικον (греч.)
Venenum (лат.)
Gift (нем.)
Poison (англ.)
Яд, отрава
Токсикология – наука о ядах?

Токсикология (toxicon – яд; logos – наука)
фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах.

Токсичность
имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем.

Токсический процесс -
процесс формирования и развития реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т.е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели.
Проявления токсического процесса -
внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы:
- клеточном:
- органном;
- организменном;
- популяционном.

Токсический процесс на уровне клетки
(цитотоксичность) проявляется: -
- обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр.);
- преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз);
- мутациями (генотоксичность).

Токсический процесс на уровне органа
(органотоксичность) или системы проявляется
- функциональными реакциями (миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр.);
- заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др.)
- неопластическими процессами.

Токсический процесс на уровне целостного
организма проявляется –
- Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные)
- Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие);
- Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторм: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (иммуносупрессия, аллергизация, фотосенсибилизация, толерантность, астения, преморбид);
- Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, мутагенез, тератогенез и пр.)

Токсический процесс на уровне популяции
(экотоксичность) проявляется –
- ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов;
- нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр.)
- падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией.

Предмет и цель токсикологии
Предметом токсикологии является изучение токсичности и токсического процесса
Цель токсикологии – совершенствование системы мероприятий, средств и методов, обеспечивающих сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности отдельного человека, коллективов и населения в целом в условиях повседневного контакта с химическими веществами и при чрезвычайных ситуациях

Задачи токсикологии
Оценка токсичности веществ - установление количественных характеристик причинно-следственных связей между фактом воздействия химических веществ и развитием различных форм токсического процесса;
Раздел токсикологии, в рамках которого осуществляется оценка токсичности химических веществ, называется «токсикометрия»

Задачи токсикологии
Изучение механизмов, лежащих в основе токсического действия различных химических веществ, закономерностей формирования токсического процесса, его проявлений
Эта задача решается с помощью методических приемов, разрабатываемых в рамках раздела токсикологии «токсикодинамика»

Задачи токсикологии
Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения
Совокупность методических приемов, используемых для решения этой задачи, формируют раздел токсикологии – «токсикокинетика»

Химия
Фармакология
Биология
Судебная
медицина
Экология
Военная и экстремальная
медицина
Токсикология
Клиническая медицина
Профилактическая медицина

Яд -
любое химическое вещество, если при взаимодействии с организмом оно вызвало заболевание (интоксикацию) или его гибель.
Токсикант-
любое химическое вещество, вызывающее формирование различных форм токсического процесса на различных уровнях организации биосистемы.
Ксенобиотик-
Чужеродное (не участвующее в пластическом и энергетическом обмене организма) вещество, попавшее во внутренние среды организма.
Отравляющее вещество-
химический агент, предназначенный для применения в качестве химического оружия в ходе ведения боевых действий.

1. Токсиканты естественного происхождения
1.1. Биологического происхождения
1.1.1. Бактериальные токсины
1.1.2. Растительные яды
1.1.3. Яды животного происхождения
1.2. Неорганические соединения
1.3. Органические соединения небиологического происхождения
2. Синтетические токсиканты
Классификация веществ
(по происхождению)

1. Ингредиенты химического синтеза и специальных видов производств
2. Пестициды
3. Лекарства и косметика
4. Пищевые добавки
5. Топлива и масла
6. Растворители, красители, клеи
7. Побочные продукты химического синтеза, примеси и отходы
Классификация веществ
(по способу использования человеком)

1. Загрязнители окружающей среды (воздуха, воды, почвы, продовольствия)
2. Профессиональные (производственные) токсиканты
3. Бытовые токсиканты
4. Вредные привычки и пристрастия (табак, алкоголь, наркотические средства, лекарства и т.д.)
5. Поражающие факторы при специальных условиях воздействия
5.1. Аварийного и катастрофального происхождения
5.2. Боевые отравляющие вещества и диверсионные агенты
Классификация веществ
(по условиям воздействия)

Структура токсикологии
Объект воздействия химических веществ:
Растения – фитотоксикология
Животные – зоотоксикология, ветеринарная токсикология
Человек – медицинская токсикология
Направления токсикологии:
Профилактическая токсикология
Клиническая токсикология
Экспериментальная токсикология
Виды токсикологии:
Промышленная токсикология
Экстремальная токсикология
Сельскохозяйственная токсикология
Коммунальная токсикология
Токсикология окружающей среды
Токсикология специальных видов деятельности
(военная токсикология)

Военная токсикололгия-
специальный вид токсикологии, изучающий токсичность веществ, способных при экстремальных ситуациях вызвать групповое или массовое поражение людей, а также токсические процессы, формирование которых у л/с приводит к снижению боеспособности воинских коллективов
Отравляющие и высокотоксичные вещества (ОВТВ):
1. Отравляющие вещества (ОВ) и токсины;
2. Сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ, ТХВ, АОХВ);
3. Пестициды и фитотоксиканты боевого применения;
4. Диверсионные яды;
5. Военно-профессиональные вещества.

Цель военной токсикологии:
совершенствование системы медицинских мероприятий, средств и методов, обеспечивающих предупреждение или ослабление действия ОВТВ при чрезвычайных ситуациях, а также сохранение жизни, восстановление здоровья и профессиональной работоспособности пораженного личного состава.
Задачи военной токсикологии:
1. Изучение токсичности, токсикокинетики и токсикодинамики ОВТВ;
2. Совершенствование методов диагностики химических поражений;
3. Создание медикаментозных и иных средств профилактики и оказания помощи пораженным ОВТВ, а также средств и методов предупреждения отдаленных последствий химического воздействия;
4. Разработка нормативных и правовых актов, направленных на обеспечение химической безопасности л/с.

Экстремальная токсикология
Это раздел токсикологии, предметом которого является токсичность химических веществ, способных вызывать массовые поражения населения при чрезвычайных ситуациях и при ведении боевых действий

ТОКСИКО-
МЕТРИЯ
сколько?
ТОКСИКО-
ДИНАМИКА
почему?
ТОКСИКО-
КИНЕТИКА
как?
ТОКСИКОЛОГИЯ
ТОКСИКОЛОГИЯ:
профилактическая
клиническая
РАЗДЕЛЫ ТОКСИКОЛОГИИ

Токсикометрия – раздел токсикологии, обеспечивающий количественную оценку токсичности и опасности химических веществ

Дмитрий Иванович Менделеев
1834 - 1907
«Наука начинается там, где начинаются измерения»

Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст Гогенгейм (1493 – 1541 гг)
«… Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только одна доза отличает яд от лекарства….»

В зависимости от дозы любое вещество может оказаться вредным для организма как при местном, так и при резорбтивном действии

Токсичность – свойство веществ, которое можно измерить
Измерение токсичности -
определение КОЛИЧЕСТВА вещества, действуя в котором, оно вызывает различные формы токсического процесса.
Чем в меньшем количестве вещество вызывает токсический процесс, тем оно токсичнее.

Токсическая доза (EDx) –
количество вещества (D), попавшее во внутренние среды организма (в/ж, ч/к, в/в, в/м)
и вызвавшее токсический эффект (E) с определенной вероятностью (х).
Токсическая доза (D) выражается в единицах массы вещества на единицу массы организма :
мкг/кг; мг/кг; г/кг; Моль/кг; г/чел

Токсическая концентрация (С) –
количество вещества, находящееся в единице объема (массы) некоего объекта окружающей среды (воздуха, воды, почвы), при контакте с которым развивается токсический эффект.
Токсическая концентрация (С) выражается в единицах массы или объема токсиканта на единицу объема среды (воздух, вода) -
мг/л; г/м3; см3/м3; p.p.m. (части на миллион)
или на единицу массы среды (почвы, продовольствия) –
мг/кг; г/кг.

При расчете токсических доз веществ (D), действующих в виде пара, газа или аэрозоля учитывают не только токсическую концентрацию (С), но и время пребывания человека в зараженной атмосфере (t).
формула нобелевского лауреата
Фрица Габера
(1915г. Германия, ОВ)
Dингал. = C . t ( мг . мин/м3 ),
где W – токсодоза при ингаляции

В токсикологии различают следующие токсические дозы (D) и концентрации (C) :
эффективные
смертельные выводящие из строя (непереносимые)
пороговые
ED – эффективная доза (от англ. Effective Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм определенный токсический эффект
(судороги, кардиотоксический,
гепатотоксический, нефротоксический и пр. ).
ED50 – среднеэффективная доза (медианная)
EC50 – среднеэффективная концентрация (медианная)
ED16 – минимально эффективная доза
ED84 – абсолютно эффективная доза
Цифровой индекс – вероятность наблюдения эффекта в процентах, может иметь значение от 0 до 100.

LD – смертельная доза (от англ. Lethal Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм смертельный исход.
LD50 – среднесмертельная (медианная) доза
LС50 – среднесмертельная (медианная) концентрация
LСt50 – среднесмертельная (медианная) доза при ингаляции

ID – выводящая из строя доза (от англ. Incapacitating Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом.
ID50 – средняя выводящая из строя доза
IC50 – средняя выводящая из строя концентрация

pD – пороговая доза (от англ. Primary Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм начальные признаки действия вещества
pD50 – средняя пороговая (медианная) доза
pC50 – средняя пороговая (медианная) концентрация
Lim D – пороговая доза (от лат. Limen – порог)
Lim C – пороговая концентрация

Дозы в токсикологии

LD – смертельная доза (от англ. Lethal Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм смертельный исход.
LD50 – среднесмертельная (медианная) доза
LС50 – среднесмертельная (медианная) концентрация
LСt50 – среднесмертельная (медианная) доза при ингаляции
ID – выводящая из строя доза (от англ. Incapacitating Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом.
ID50 – средняя выводящая из строя доза
IC50 – средняя выводящая из строя концентрация

pD – пороговая доза (от англ. Primary Dose) – количество токсиканта, вызывающее при попадании в организм начальные признаки действия вещества
pD50 – средняя пороговая (медианная) доза
pC50 – средняя пороговая (медианная) концентрация
Lim D – пороговая доза (от лат. Limen – порог)
Lim C – пороговая концентрация

Дозы в токсикологии

Методы определения токсикометрических параметров
1. Расчетные
2. Экспериментальные
Расчетные методы
Позволяют производить предварительный расчет LD50 и LC50 токсикантов различных групп по параметрам физико-химических свойств с помощью специально разработанных математических уравнений
Например: для хлорированных алифатических углеводородов с toкип.< 160oС:
Lg LС50 мМ/дм3 = 0,81 – 0,0059 М – 0,0107 toкип

2. Экспериментальные методы
В основе методов определения токсичности лежит нахождение зависимости «доза-эффект».
Зависимость «доза-эффект» существует на всех уровнях организации живой материи:
от молекулярного до популяционного.
Закономерность:
с увеличением дозы – увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих ее элементов.
Метод формирования подгрупп животных
Один из методов состоит в формировании в группе животных нескольких подгрупп. Животным одной подгруппы токсикант вводят в одной дозе, а в каждой последующей доза увеличивается. С увеличением дозы увеличивается часть животных, у которых развился оцениваемый эффект. Получаемая зависимость представляет собой кумулятивную кривую частот распределения.

Типичная кривая «доза-эффект» для группы животных
16
84
-σ
+σ
ЕД50

Преобразование экспериментальных данных определения зависимости
«доза-эффект»

Зависимости «доза-эффект» токсикантов с близкими значениями величин LD50, но различной крутизной наклона

Факторы, влияющие на токсичность химических веществ
1. Видовые различия (КВЧ)
2. Внутривидовые различия
- пол
- возраст
- состояние организма
- индивидуальная чувствительность
3. Условия среды
- температура
- давление
- влажность
- вибрация и пр.
4. Путь введения токсиканта
- ингаляционный
- в/желудочный
- ч/кожный
- в/венный
- в/мышечный
- ч/слизистые оболочки
- ч/раневые и ожоговые поверхности

* КВИ  кожно-венозный индекс, равный отношению LD50 при накожной аппликации
к LD50 при внутривенном введении
Токсичность ФОВ
при различных путях проникновения
в организм

Классификация ксенобиотиков по степени токсичности

Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения
Показатели потенциальной опасности:
1) летучесть вещества;
2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления,
[C20] / LC50 (экспозиция - 2 часа, мыши);
3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] );
4) дисперсность аэрозоля и другие.
Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т.п.
Показатели реальной опасности:
1) токсичность вещества;
2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т.д.);
3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b.ef ).

Классификация химических веществ по степени опасности
(ГОСТ 12.1.007-76)
«Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности»

Классификация химических веществ по степени опасности (ГОСТ 12.1.007-76)

Токсикокинетика
ВАСИЛЮК Василий Богданович

ТОКСИКО-
МЕТРИЯ
сколько?
ТОКСИКО-
ДИНАМИКА
почему?
ТОКСИКО-
КИНЕТИКА
как?
ТОКСИКОЛОГИЯ
ТОКСИКОЛОГИЯ:
профилактическая
клиническая
РАЗДЕЛЫ ТОКСИКОЛОГИИ

Токсикокинетика–
раздел токсикологии, в рамках которого
изучаются закономерности резорбции
ксенобиотиков в организм, их распределения,
биотрансформации и экскреции.
Токсикокинетические характеристики веществ изучаются экспериментально на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
Возможности науки по изучению токсикокинетики веществ возрастают по мере расширения знаний об организме и совершенствования методов химико-аналитического определения ксенобиотиков в биосредах.

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

Растворение –
накопление вещества в жидкой фазе (растворителе).
Конвекция –
механическое перемешивание среды, приводящее к выравниванию концентрации растворенного ксенобиотика.
Диффузия –
перемещение вещества по градиенту концентрации в следствие хаотического движения молекул (1 мкм – 10-2с, 1 мм-100с).
Фильтрация –
движение вещества с растворителем через поры мембран под действием гидростатического давления.
Осмос –
перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, под действием осмотического давления в сторону большей концентрации вещества.
Активный транспорт –
движение вещества против градиента концентрации с затратой энергии клетки.
Цитоз –
транспорт высокомолекулярных соединений (белков) через мембраны: эндоцитоз, экзоцитоз, трансцитоз, синцитоз.
Процессы переноса веществ в организме

агрегатное состояние
коэффициент распределения в системе «масло/вода»
размер молекулы
наличие заряда в молекуле
величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований.
химические свойства
Свойства веществ,
определяющие их токсикокинетику
Токсикокинетика вещества определяется:
- свойствами токсиканта
- свойствами организма

Организм – сложная система компартментов (отделов: кровь (4%), ткани, внеклеточная (13%), внутриклеточная жидкость (41%) с различными свойствами, отделенные друг от друга биологическими барьерами.
В организме человека
~6 x 1014 клеток
(600 триллионов)
Все биологические
барьеры организма -
более или менее сложная
совокупность
биологических мембран
толщина ~ 10 нм

Схема движения веществ в основных компартментах организма

Свойства компартментов
- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах. Биологические структуры могут содержать либо мало (мышечная ткань), либо много жира (биологические мембраны, жировая ткань, мозг);
- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например, в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).

их толщина и суммарная площадь
наличие и размеры пор
наличие или отсутствие механизмов активного или
облегченного транспорта химических веществ.
Основные свойства барьеров

Характеристика биологических барьеров

Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.
В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:
Легкие – ингаляционное воздействие;
Кожа – трансдермальное воздействие;
Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ
ЯДОВ В ОРГАНИЗМ
1. ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:
- алиментарный;
- сублингвальный;
- ректальный.
2. ЧЕРЕЗ КОЖУ :
- через неповрежденную кожу (перкутанный);
- через раневую поверхность.
3. ИНГАЛЯЦИОННЫЙ.
4. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ:
- внутривенный, внутримышечный, внутрикожный.

Ингаляционное поступление
Трахеобронхиальное дерево –
система дихотомически делящихся трубок
Проводящая зона Z = 0-16 (трахея, бронхи, бронхиолы,
терминальные бронхиолы)
Транзиторная и респираторная зоны Z = 17-23
(дыхательные бронхиолы, альвеолярные
ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы)
В легких человека
600-800 миллионов
альвеол

Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны
Площадь мембраны – 70 - 140 м2
Толщина мембраны – 0,6-0,8 мкм
альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен;
альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ;
макрофаги – 6%
клетки интерстиция – 37%

Легкие – основной путь поступления в организм газов (паров) и аэрозолей.
1. Факторы, определяющие легочную резорбцию инертных в химическом отношении газов
(конвекция, растворение, диффузия)
- градиент концентрации «альвеолярный воздух- кровь» - растворимость в крови
(Кр= Скр/ Са.в. CCl4=0,6; CHCl3=0,8; C2H5OH=150)
- интенсивность дыхания
- интенсивность кровотока
2. Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей
(конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз)
- концентрация аэрозоля
- размер частиц
- интенсивность дыхания

Процесс проникновения и распространения газов в организме

Резорбция через кожу
Кожа – самый большой жизненно важный орган: масса: 15% от массы тела; площадь: 1,5 – 2 м2; толщина: 0,8 – 4 мм, рогового слоя: 100 мкм
Пути поступления:
- трансэпидермально
- трасфолликулярно
- трансгландулярно
Факторы, влияющие на
резорбцию:
- липофильность
- агрегатное состояние
- дисперсность аэрозоля
- площадь
- анатомическая область
- интенсивность кровотока
Усиливают резорбцию:
механические повреждения,
мацерация, раздражение,
органические растворители

Резорбция через
желудочно-кишечный тракт
Факторы, влияющие на скорость резорбции
различия рН содержимого отделов ЖКТ
неодинаковая площадь всасывающей поверхности
количество и качество пищи, принятой вместе (до, после) с токсикантом

Характеристика слизистых оболочек

Механизмы проникновения химических веществ через биологические барьеры

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.

Транспорт веществ кровью
осуществляется:
- в свободной форме
- в связанной форме
(альбумины, гликопротеиды,
липопротеиды) - адсорбированными на
мембранах эритроцитов
Две фазы распределения
I. Динамическое распределение
(определяется интенсивностью
кровотока)
II. Статическое распределение
(определяется свойствами
токсиканта и органа)

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в
организме. Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
Органы экскреции:
Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.

Почечная экскреция
Почки – важнейший орган выделения, через который
выводятся продукты обмена веществ, многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.
В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
- дистального извитого канальца

В основе почечной экскреции лежат три процесса:
Клубочковая фильтрация (первичная моча)
Канальцевая реабсорбция
Канальцевая секреция
Фильтрация: все растворенные в плазме вещества (кроме белков)
Реабсорбция: - активная реабсорбция электролитов, воды, глюкозы,
аминокислот, витаминов, мочевой кислоты и др.
- пассивная обратная диффузия всех липофильных
веществ, неионизированных молекул кислот и
оснований
Секреция: - органические кислоты и основания

Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную для скорейшей экскреции.
Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II. Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)

Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков
микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (ОСМ)
микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО)
гидропероксидазы
цитозольные алкоголь и альдегиддегидрогеназы
флавопротеинредуктазы
эпоксидгидролазы
Основные ферменты второй фазы метаболизма
ксенобиотиков
УДФ-глюкуронозил трансфераза
сульфотрансфераза
ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза
глутатион-S-трансфераза
цистеинконъюгирующие лиазы

СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА АЛКОГОЛЯ
В ПЕЧЕНИ (скорость метаболизма 4-12 г/ч)
Р450-II-EI
Метаболизируется 10-15%этанола
Этанол
Ацетальдегид
(токсичный)
Ацетат
АлкДГ2
(окисляется 85-90% этанола)
АлдДГ
АлдДГ2 – окисляет большую часть алкоголя. У 50% азиатов фермент неактивен
АлкДГ –алкогольдегидрогеназа
АлдДГ- альдегиддегидрогеназа
СО2
Н2О
Жирные кислоты

Механизм токсического действия этанола
Р450-II-EI
Метаболизируется 10-15%этанола
Этанол
Ацетальдегид
(токсичный)
Ацетат
АлкДГ2
(окисляется 85-90% этанола)
АлдДГ
СО2
Н2О
Жирные кислоты
Наркотический
эффект
Поражение
органов и
систем

Наркотический эффект этанола
Мембранотоксическое
действие
Синаптотропное
действие

Неэлектролиты (неполярные ксенобиотики), накапливаются в липидном бислое биомембран такие как:
предельные углеводороды, керосин и др.),
спирты (этанол, метанол, этиленгликоль),
Галогенированные углеводороды (дихлорэтан, фреон)
непредельные углеводороды (ацетон)
При этом изменяются свойства мембран (Н.В.Лазарев):
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.
Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.

СИНАПТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЭТАНОЛА

Факторы, влияющие на интенсивность биотрансформации ксенобиотиков
Естественные факторы:
вид организма, пол, возраст, состояние питания.
Экзогенные факторы:
- повреждение структур, метаболизирующих
ксенобиотики (гепатэктомия, адреналэктомия,
кастрация);
- химические вещества, способные вызывать
индукцию (усиление) метаболизма или ингибирование
метаболизма;
Биологические последствия биотрансформации
ослабление или полная потеря биологической активности (токсичности);
изменение биологической активности (исходное вещество и продукты его метаболизма в равной степени токсичны, но действуют на различные биомишени);
усиление токсичности или появление новых свойств (токсификация, биоактивация, летальный синтез).

этиленгликоль
гликолевый альдегид
α-гидрокси-β-кетоадипинат
(нетоксичный метаболит)
Витамин В1
(нетоксичный метаболит)
Витамин В6
алкоголь
дегидрогеназа

метанол
формальдегид
(метандиол)

МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ
КСЕНО-
БИОТИК
МЕТАБОЛИТЫ
I фаза: ферментативная
80% - цитохром
Р-450- зависимые оксидазы смешанных функций – окисление
II фаза:
конъюгация
ПОВЫШЕНИЕ
ТОКСИЧНОСТИ
(«летальный синтез»)
ДЕТОКСИКАЦИЯ
ЭТАНОЛ
МЕТАНОЛ
ЭНТЕРО-ГЕПАТИЧЕСКИЙ ЦИКЛ

Количественные характеристики токсикокинетики
Константа элиминации
Kel= tg a = dc/dt
Период полуэлиминации
T 1/2 = ln2/Kel = 0,693/Kel
Объем распределения
VD = D/C0
Площадь под кривой ППК
Квота резорбции (биодоступность)
QR = ППКn /ППКв/в
Общий клиренс Cl = D/ППК
Токсикокинетические характеристики
веществ изучаются экспериментально
на лабораторных животных и уточняются в условиях клиники.
С0

Токсикодинамика -
раздел токсикологии, в рамках которого изучается механизм токсического действия, закономерности развития (патогенез) и проявления различных форм токсического процесса.
Если токсикокинетика изучает все процессы, происходящие с веществом, при попадании его в организм (резорбция, распределение, метаболизм, выделение и пр.), то
токсикодинамика изучает все, что происходит с организмом на всех уровнях его организации, при воздействии на него токсиканта.

МЕСТНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЯДОВ
ДЕЙСТВИЕ ЯДА
РЕФЛЕКТОРНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
РЕЗОРБТИВНОЕ
ДЕЙСТВИЕ
«БАРЬЕРЫ»:
кожа,
слизистые
РЕФЛЕКСО-
ГЕННЫЕ
ЗОНЫ
ОРГАНЫ и
СИСТЕМЫ

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез, проявления токсического процесса
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» -
рецепторы
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
Повреждение
клеток
Нарушение
механизмов
регуляции
токсикант

Механизм токсического действия -
взаимодействие на молекулярном уровне токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса.
Взаимодействие осуществляется за счет:
1. Физико-химических реакций
2. Химических реакций

Физико-химические реакции
Растворение токсиканта в липидной или водной среде клеток и тканей организма приводит к изменению физико-химических свойств среды ( pH, вязкость, электропроводность, удельный объем мембран, проницаемость мембран для ионов и др.)

В липидном бислое биомембран накапливаются неполярные ксенобиотики (неэлектролиты), такие как:
галогенированные углеводороды,
предельные углеводороды,
спирты,
эфиры и др.
При этом изменяются свойства мембран:
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.
Это приводит к модификации физиологических функций мембран. На уровне организма такое действие неэлектролитов на нервную систему проявляется наркотическим действием.

Неэлектролиты (неполярные ксенобиотики), накапливаются в липидном бислое биомембран такие как:
предельные углеводороды, керосин и др.),
спирты (этанол, метанол, этиленгликоль),
Галогенированные углеводороды (дихлорэтан, фреон)
непредельные углеводороды (ацетон)
При этом изменяются свойства мембран (Н.В.Лазарев):
- удельный объем (толщина),
- вязкость (текучесть),
- проницаемость мембран для ионов.
Это приводит к модификации
физиологических функций мембран.
На уровне организма такое действие
неэлектролитов на нервную
систему проявляется
наркотическим действием.

В водной фазе клетки, ткани растворяются электролиты:
кислоты
щелочи
сильные окислители и др. При этом изменяются свойства среды:
- pH среды
При интенсивном воздействии это приводит к денатурации и разрушению макромолекул. Такие эффекты наблюдаются при местном действии сильных кислот, щелочей и окислителей в виде химических ожогов кожи и слизистых.

Основная особенность
физико-химических эффектов –
отсутствие специфичности в действии токсиканта
Токсичность вещества в этом случае определяется его физико-химическими свойствами :
- коэффициент распределения в системе масло/вода (КОМ);
- константа диэлектрической проницаемости;
- константа диссоциации и пр.

Химические реакции
В основе токсического действия чаще лежат химические реакции вещества с определенными структурными элементами живой клетки.
Рецептор (биомишень) –
любой структурный компонент биосистемы с которым токсикант вступает в химическое взаимодействие:
- «Немые» рецепторы – взаимодествие с ними не приводит к формированию ответной реакции.
- «Активные» рецепторы
1913 г. – Пауль Эрлих ввел понятие «рецептор»
(нобелевский лауреат, иммунология, сальварсан)

Токсичность вещества тем выше,
- чем большее количество активных рецепторов вступило во взаимодействие с токсикантом;
- чем меньшее количество токсиканта связывается с «немыми» рецепторами;
- чем прочнее образуемая связь между рецептором и токсикантом;
- чем большее значение имеет рецептор для
жизнедеятельности организма.
Увеличение концентрации токсиканта в биосистеме приводит не только к увеличению числа связанных рецепторов одного типа, но и к расширению спектра типов биомишеней, с которыми он вступает во взаимодействие, и к изменению его биологической активности.

Виды связей, формирующиеся между токсикантами и молекулами-мишенями организма

Биомишенями (рецепторами) для токсического воздействия могут быть:
1. Компоненты межклеточной жидкости и плазмы крови:
- электролиты;
- белки;
- биологически активные вещества.
2. Структурные элементы клеток:
- белки;
- нуклеиновые кислоты;
- липиды биомембран;
- селективные рецепторы нейромедиаторов,
гормонов и т.д.
3. Компоненты систем регуляции клеточной активности:
-элементы системы прямого межклеточного
взаимодействия;
- элементы системы гуморальной регуляции;
- элементы системы нервной регуляции;

Токсикодинамика – механизм действия, патогенез, проявления токсического процесса
Белки
Нуклеиновые
кислоты
Молекулярные
комплексы
«Молекулы-мишени» -
рецепторы
Нарушение функций органов и систем
Клинические проявления
Повреждение
клеток
Нарушение
механизмов
регуляции
токсикант

Токсическое действие на уровне целостного организма
Нейротоксическое действие;
Общеядовитое действие;
Пульмонотоксическое действие;
Цитотоксическое действие;
Кардиотоксическое действие;
Сосудистоее (вазотоксическое);
Раздражающее действие;
Прижигающее действие

ТОКСИКОКИНЕТИКА –
раздел токсикологии, изучающий «траекторию» прохождения ксенобиотика через организм.
ЭТАПЫ ТОКСИКОКИНЕТИКИ:
- поступление (резорбция)
распределение
- метаболизм
- выведение (элиминация)
ФИЗИКО-
ХИМИЧЕСКИЕ
СВОЙСТВА
ВЕЩЕСТВА

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

Резорбция - это процесс проникновения вещества из внешней среды в кровяное или лимфатическое русло организма.
В резорбции токсикантов, в основном, участвуют:
Легкие – ингаляционное воздействие;
Кожа – трансдермальное воздействие;
Желудочно-кишечный тракт – энтеральное воздействие.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ
ЯДОВ В ОРГАНИЗМ
1. ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ:
- алиментарный;
- сублингвальный;
- ректальный.
2. ЧЕРЕЗ КОЖУ :
- через неповрежденную кожу (перкутанный);
- через раневую поверхность.
3. ИНГАЛЯЦИОННЫЙ.
4. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ:
- внутривенный, внутримышечный, внутрикожный.

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Распределение - транспорт вещества кровью и поступление его в ткани, его кумуляция и
депонирование.

Транспорт веществ кровью
осуществляется:
- в свободной форме
- в связанной форме
(альбумины, гликопротеиды,
липопротеиды) - адсорбированными на
мембранах эритроцитов
Две фазы распределения
I. Динамическое распределение
(определяется интенсивностью
кровотока)
II. Статическое распределение
(определяется свойствами
токсиканта и органа)

распределение
экскреция
биотрансформация
резорбция
Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в организме.
Она включает процессы биотрансформации ксенобиотика и его экскреции (выведения).

Элиминация - совокупность процессов, приводящих к снижению содержания токсиканта в
организме. Она включает процессы:
биотрансформации ксенобиотика и его
экскреции (выведения).
Органы экскреции:
Почки;
Легкие (для газов и летучих соединений);
Печень;
Слизистая оболочка ЖКТ;
Кожа и ее придатки.

Почечная экскреция
Почки – важнейший орган выделения, через который
выводятся продукты обмена веществ, многие
ксенобиотики и продукты их метаболизма.
В почках человека 3-4 миллиона нефронов
Нефроны: корковые и юкстамедулярные
Нефрон состоит из: - клубочка,
- проксимального извитого канальца,
- петли Генле,
- дистального извитого канальца

Метаболизм ксенобиотиков- направленный на поддержание гомеостаза организма ферментативный процесс превращения исходного токсиканта в форму (водорастворимую), удобную для скорейшей экскреции.
Выделяют 2 фазы метаболизма ксенобиотиков:
(цитозоль, гладкий ЭПР)
Фаза окислительной, восстановительной,
гидролитической трансформации молекулы
II. Фаза синтетических превращений (конъюгации)
(фаза истинной детоксикации)

Основные ферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков
микросомальные цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (ОСМ)
микросомальные флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО)
гидропероксидазы
цитозольные алкоголь и альдегиддегидрогеназы
флавопротеинредуктазы
эпоксидгидролазы
Основные ферменты второй фазы метаболизма
ксенобиотиков
УДФ-глюкуронозил трансфераза
сульфотрансфераза
ацетил-КОА-амин-N-ацетилтрансфераза
глутатион-S-трансфераза
цистеинконъюгирующие лиазы

СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА АЛКОГОЛЯ
В ПЕЧЕНИ (скорость метаболизма 4-12 г/ч)
Р450-II-EI
Метаболизируется 10-15%этанола
Этанол
Ацетальдегид
(токсичный)
Ацетат
АлкДГ2
(окисляется 85-90% этанола)
АлдДГ
АлдДГ2 – окисляет большую часть алкоголя. У 50% азиатов фермент неактивен
АлкДГ –алкогольдегидрогеназа
АлдДГ- альдегиддегидрогеназа
СО2
Н2О
Жирные кислоты

МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ
КСЕНО-
БИОТИК
МЕТАБОЛИТЫ
I фаза: ферментативная
80% - цитохром
Р-450- зависимые оксидазы смешанных функций – окисление
II фаза:
конъюгация
ПОВЫШЕНИЕ
ТОКСИЧНОСТИ
(«летальный синтез»)
ДЕТОКСИКАЦИЯ
ЭТАНОЛ
МЕТАНОЛ
ЭНТЕРО-ГЕПАТИЧЕСКИЙ ЦИКЛ

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!