Антиген. Врожденный и адаптивный иммунитет презентация

Врожденный и адаптивный иммунитет
Врожденный
Имеется в организме с рождения
Быстрая реакция на появление патогенов
Низкая специфичность
Низкая вариативность иммунного ответа
Отсутствие «иммунной памяти»
Адаптивный
Приобретается после встречи с патогеном
Медленная реакция на появление патогенов
Высокая специфичность
Большая вариативность иммунного ответа
Наличие «иммунной памяти», более сильный ответ при новой встрече с патогеном

Антиген
В-клеточный рецептор — антитело
Антиген — молекула, способная вызвать иммунный ответ.
Антиген является, как правило, белком, гликопротеином или полисахаридом.
Антиген может иметь один или несколько «эпитопов», или участков связывания антиген-специфичных рецепторов.
Один антиген может связываться с разными антителами и/или Т-клеточными рецепторами.

Связывание антигена
с Т-клеточным рецептором
Т-клеточный рецептор (TCR) связывается с антигеном не напрямую, а в комплексе с белком МНС (Major histocompatibility complex), или главного комплекса гистосовместимости. Эпитоп, с которым связывается TCR, является фрагментом антигена, и в нативном состоянии может находиться не на поверхности антигена.

Антиген-специфичные
рецепторы В- и Т-лимфоцитов
Рецепторы В-лимфоцитов — иммуноглобулины, состоят из двух легких и двух тяжелых цепей, связанных дисульфидными мостиками.
Рецепторы Т-лимфоцитов состоят из комплекса двух субъединиц и корецепторных молекул.
Оба типа рецепторов отличаются высокой антиген-специфичностью.

Вариабельные участки антител

Вариативность антител
V(D)J-рекомбинация

Вариативность антител
V(D)J-рекомбинация
Комбинация разных цепей при образовании антитела (κ/λ)
Комбинация генных сегментов V(D)J-рекомбинации
Соматическая гипермутация при соединении фрагментов
Число вариантов, полученных в результате перестройки гена, достигает 1011

Вариативность Т-клеточного рецептора
V(D)J-рекомбинация
Вариативность полученных в ходе рекомбинации генов, кодирующих Т-клеточный рецептор, сравнима с вариативностью генов иммуноглобулинов, в том числе и за счёт большего числа V- и J-сегментов.

Главный комплекс
гистосовместимости
MHC (Major histocompatibility complex), он же HLA (human leukocyte antigen) у человека, — это группа генов, расположенных в 6 хромосоме.
Гены делятся на 2 основных класса: MHC первого типа и MHC второго типа.
Есть несколько генов, кодирующие разные MHC как первого, так и второго типа. Некоторые из них характеризуются наличием несколько копий гена.
У генов MHC есть множество высокополиморфных аллелей в популяции.
Схема региона, где расположен MHC человека

MHC первого и второго класса
MHC I класса связываются с TCR (Т-клеточным рецептором) «Т-киллеров», MHC II класса связываются с TCR «Т-хелперных» лимфоцитов.
МНС I класса находятся на поверхности практически всех клеток организма.
Специфичность осуществляется за счет корецепторов Т-клеточного рецептора — CD4 и CD8

MHC I и II класса связываются
с пептидом-антигеном
МНС связываются с пептидным фрагментом антигена, полученным после его протеолиза
МНС I класса связываются с короткими (8-10 аминокислот) пептидными фрагментами, а MHC II класса с более длинными (13+ аминокислот).
МНС I класса образуют с пептидом меньше водородных связей, чем MHC II класса. За счет специфичности образования водородных связей с отдельными аминокислотными остатками формируется особый «паттерн» отдельных аллелей МНС.

MHC-специфичный паттерн
связываемых пептидных фрагментов
МНС I и II класса связываются с пептидными фрагментами, имеющими определенные аминокислотные остатки на определенных позициях.

Презентация антигена
Общие сведения
Презентацией антигена называется предоставление для Т-лимфоцитов комплекса MHC-антиген клетками на своей поверхности.
Комплекс МНС с антигеном связывается с Т-клеточным рецептором, вызывая активацию Т-лимфоцита.
Основная роль MHC I класса – экспонировать вирусные антигены для убийства зараженных вирусом клеток.

Процессинг антигена в клетке
Белки, находящиеся в цитозоли, рано или поздно попадают в протеасому.
Деградация убиквитинилированных белков до пептидов в 4-25 аминокислот.
Интерфероны вызывают индукцию экспрессии МНС, в том числе и субъединиц (например, LMP 2 и LMP7) «иммунопротеасомы»,— другой формы протеасомы, продуцирующей пептиды, более подходящие для связывания с МНС I типа.
Важную роль в транспорте пептидов, образовавшихся в ходе протеолиза, играют белки TAP1 и TAP2, чьи гены тоже находятся в локусе MHC. Они связываются с пептидами и обеспечивают их попадание в ЭР.

Транспорт MHC I класса в
эндоплазматический ретикулум
Для сборки MHC I класса необходимо связаться с антигеном в эндоплазматическом ретикулуме.
До встречи с антигеном MHC I связывается с кальнексином до тех пор, пока не свяжется с β2-микроглобулином.
Затем МНС связывается с шаперонным комплексом и тапасином, который помогает связаться с TAP-белками.
TAP-белки транспортируют пептиды в ЭР, где они связываются с MHC. Комплекс MHC-антиген высвобождается и экспонируется на поверхности клетки.

Нарушения презентацию антигена
Вирусы
Многие вирусы с помощью различных белков-эвазинов пытаются нарушить презентацию антигена MHC I класса:
Вирус простого герпеса первого типа имеет белок ICP47, который нарушает связывание TAP с пептидами в цитозоли
Белок US6 цитомегаловируса человека нарушает АТФ-зависимый транспорт пептидов TAP-белками
Белок E19, кодируемый аденовирусом, конкурирует с тапасином, мешая МНС I связываться с ним и с пептидными фрагментами
Мышиный вирус герпеса гамма несет ген mK3 белка, который убиквитинилирует МНС I, вызываю тем самым его протеолиз

Нарушения презентации антигена
Опухолевые клетки
Опухолевые клетки часто характеризуются наличие так называемых «неоантигенов» — антигенов, не характерных для нормальных клеток организма, но образовавшихся в опухолевых клетках за счет мутаций.
При этом в опухолевых клетках часто нарушено презентирование антигена, в частности MHC I типа.
Наиболее частые мутации:
1) Мутации в генах субъединиц протеасомы,
2) Мутации в генах TAP1 и TAP2,
3) Мутации в генах белков шаперонного комплекса,
4) Мутации в генах MHC I класса (в том числе и β2-микроглобулина).

Презентация антигена
MHC II класса
Антиген попадает в клетку не из цитозоли.
Антиген захватывается путем эндоцитоза и попадает в эндосомы.
После понижения pH происходит активация протеаз (катепсины B, D, S, L) и антиген подвергается протеолизу.
МНС II класса экспортируются в везикулах, которые связываются с эндоцитирующими везикулами. Именно там образуется комплекс антиген-MHC.

Инвариантная цепь и MHC II класса
В эндоплазматическом ретикулуме МНС II связывается с инвариантной цепью (CD74).
CD74 не дает другим белкам из ЭР связаться с MHC II до слияния с эндосомами.
После понижения pH активировавшиеся протеазы расщепляют CD74. С МНС остается связан лишь фрагмент белка, CLIP.
HLA-DM связывается с MHC II, способствуя высвобождению CLIP и образованию связи МНС с другими белками эндосомы.

Нарушения презентации антигена
Паразиты
Toxoplasma gondii стимулирует экспрессию CD74 (инвариантной цепи) и подавляет экспрессию МНС I класса и H2-DM (аналог HLA-DM).
При висцеральном лейшманиозе, вызванном Leishmania donovani ,одним их методов подавления иммунного ответа является подавление экспрессии HLA-DR в моноцитах.
Описано снижение презентации антигена в дендритных клетках после инфекции Plasmodium berghei. Механизм, опосредующий этот эффект, пока не описан

Кросс-презентация
Презентация антигена MHC I класса антигенами, которые попали в клетку извне, а не из цитозоля.
Основную роль в кросс-презентации играют дендритные клетки
Кросс-презентация необходима для первичной активации наивных CD8+ лимфоцитов

Презентация липидов:
CD1 и iNKT-клетки
CD1 – это белок, сходный по структуре с MHC I класса.
Белки CD1 участвуют в презентации липидов NK Т-лимфоцитам.

Профессиональные антиген-презентирующие клетки
Профессиональные АПК:
1) Дендритные клетки,
2) Макрофаги,
3) В-лимфоциты.

Презентация антигена
В-лимфоцитами
В-лимфоциты осуществляют антиген-специфичную презентацию за счет связывания антигена с антителом.
При связывании антитела с антигеном происходит активация В-лимфоцита
Иммуноглобулин с антигеном интернализуется за счет рецептор-опосредованного эндоцитоза
На поверхности лимфоцита экспонируются многочисленные МНС-антиген комплексы.

Дендритные клетки
1) Обнаруживание патогена (TLR, NOD etc.)
2) Антиген-презентация (MHC I, MHC II, CD1)
3) Секреция цитокинов
4) Экспрессия костимуляторных молекул
5) Иммунорегуляторные функции
6) Цитотоксические функции (унекоторых дендритных клеток)

Подтипы дендритных клеток
Различают несколько подтипов дендритных клеток:
1) Миелоидные,
2) Плазмоцитоидные,
3) Интерстициальные
4) Клетки Лангерганса

Спасибо за внимание!