Иммунотерапия ЗНО. Концепция иммунного надзора презентация

1909
1953
1957
1970
2002
Пауль Эрлих: опухоли как потенциальные носители соматических мутаций, должны вызывать иммунную реакцию отторжения
Эдвард Фоли. Обоснование идей Пауля Эрлиха в эксперименте.
Люис Томас: уничтожениие опухолевых клеток - те же механизмы, которые отторгают чужеродный трансплантат. Основная функция клеточного иммунитета состоит в защите от новообразований
Фрэнк Макфарлейн Бернет.
Развил идеи Томаса и предшественников в стройную концепцию иммунного надзора.
Роберт Шрайбер сформулировал теорию иммунного редактирования: роль иммунной системы в развитии и прогрессии рака.
Концепция иммунного надзора

Иммунное редактирование опухоли
Три фазы:
1. Элиминация или иммунный надзор над опухолью.
2. Динамическое равновесие между опухолевыми клетками и иммунной системой.
3. Ускользание опухоли от иммунологического надзора.
Cancer Immunoediting: Integrating Immunity’s Roles in Cancer Suppression and Promotion Robert D. Schreiber1, Lloyd J. Old2, Mark J. Smyth Science 2011:

Ускользание от иммунного надзора
Joyce JA, Fearon DT, T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment, Science. 2015
Факторы, ассоциированные с опухолевыми клетками:
Потеря антигенности/Экспрессия неклассических HLA и утрата классических.
Нарушение ко-стимуляции и ко-ингибирования T-лимфоцитов (PD-1, CTLA-4, 4-1BB, OX40)
Индукция апоптоза ( CD95/CD95L)
Факторы, ассоциированные с микроокружением
Иммуносупрессорные клеточные популяции: Treg, TAM, MDSCs, CAF
Выработка иммуносупрессивных молекул: IL-10, TGFβ, IL-35, IDO, аргиназа, NADPH-оксидазы и iNOS, CXCL12

Зарождение иммунотерапии
Вильям Коли: связь между острым инфекционным воспаление и противопухолевой активностью.
1891
1900
Применеие BCG для лечения неинвазивного рака мочевого пузыря
Второе поколение: цитокины, вакцины.
Выявлен первый ген,
кодирующий TAA, лавинообразный рост числа исследований вакцинотерапии опухолей
1991
1992
FDA одобрено применение IL-2 в высоких дозах при раке почки
IFN альфа одобрен FDA для адъювантного лечения меланомы
1995
1997
Ритуксимаб для лечения B-клеточной неходжскиной лимфомы.
Третье поколение: mAbs.
2011
Ипилимумаб одобрен FDA
CAR-therapy
2017
1957
E D Thomas
Первая алло-ТГСК
(6 пациентов с ОЛЛ)
2006
Первое утверждение противораковой вакцины
Этапы развития иммунотерапии

Виды иммунотерапии ЗНО
Цитокиновая терапия (INF, IL)
Моноклональные АТ( “голые”,
биспицефические, конъюгированные)
Адоптивная клеточная терапия(Алло-ТГСК, ИОЛ, CAR-T/TCR )
Ингибиторы ИКТ (PD-1/PD-1L, CTLA4.)
Противоопухолевые вакцины
Basis Principles of cancer immunotherapy ,2017/ Society for immunotherapy of Cancer

ДНК вакцины
Пептидные вакцины
Противораковые вакцины
Цельноклеточные вакцины

Дендридноклеточные вакцины
Sipuleucel-T ( provenge) – единственная на сегодняшний день одобренная FDA вакцина для лечения аденокарценомы предстательной железы
PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved Therapeutic Cancer Vaccine
Martin A. Cheever and Celestia S. Higano

Неоантигенные вакцины
Неоантигены или опухоль-специфичные антигены(tumor specific antigens TSA) экспрессируются только в опухолевых клетках и являются результатом
соматических мутаций
случайной интеграции фрагментов ДНК вирусных частиц в геном
Personalized neoantigen vaccines: A new approach to cancer immunotherapy Amanda R. Aldous, Jesse Z. Dong
Обход естественной иммунологической толерантности
Низкий риск аутоиммунных процессов
Улучшение отбора АГ последовательностей
Оценка индуцированного иммунного ответа
Корреляция с терапевтическим эффектом

Моноклональные антитела
Биспецифические (BiTe)
Моноспецифические
“Голые”( Naked mAb)
Коньюгированные (Immunotoxin,
Antibody-drug conjugate)

Моноспецифические АТ
1. Прямой механизм ( индукция апоптоза, блок связывания с факторами роста)
2. Комплемент-зависимый цитолиз
3. Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность.
4. Антитело-зависмый фагоцитоз
Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer
Nuray Gül and Marjolein van Egmond

Ритуксимаб
R-CHOP - ритуксимаб–циклофосфамид, доксорубицин, онковин, преднизон
Использование Ритуксимаба для лечения большой В-клеточной лимфомы
Impact of Rituximab (Rituxan) on the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma Efrat Dotan,, Charu Aggarwal, and Mitchell R. Smith,

Брентуксимаб ведотин
Анти CD 30 моноклональное АТ, конъюгированное с цитостатическим препаратом монометилауристатином E ( MMAE)
New Therapies in T-cell Lymphoma.
Graham P Collins. David Bruce. Toby A Eyre 2014

Биспицефические антитела
Anuradha Krishnamurthy, Antonio Jimeno. (2018). Bispecific antibodies for cancer therapy: A review. Pharmacology & Therapeutics.

Блинатумомаб
-Анти-CD3—анти-CD19 антитело, состоящее из двух анти-CD3 и двух анти-CD19 Fab-фрагментов, связанных друг с другом линкером. Блинатумомаб рекрутирует Т-клетки на В-лимфоциты, экспрессирующие CD19
FDA approves Blincyto (blinatumomab) for use in pediatric patients with Philadelphia chromosome-negative relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. (2016). Drugs.com;

Адоптивная клеточная терапия
Алло ТГСК
Инфузия донорских лимфоцитов (DLI)
NK-cell
Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты
CAR-T/TCR терапия

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
1958г. G. Mathe Первая алло-ТКМ в Европе
В 1965 г. впервые описал длительное приживление донорского костного мозга от сиблинга, продемонстрировав наличие донорского химеризма, отсутствие отторжения трансплантата.
1957 г. E D Thomas
Первая алло-ТГСК
(6 пациентов с ОЛЛ)

Режимы кондиционирования
MOLECULES AND MECHANISMS OF THE GRAFT-VERSUS-LEUKAEMIA EFFECT Marie Bleakley and Stanley R. Riddell
Кондиционирование — подготовка больного с помощью цитостатической (химио- и лучевой) терапии.
Эрадикация опухоли
При Алло-ТГСК - индукция иммуносупрессии, достаточной для приживления донорских ГСК.
Миелоаблативный режим
Немиелоаблативный режим

Реакция трансплантат против лейкемии
Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation
MM Horowitz, RP Gale,
Blood 1990

РТПЛ и РТПХ
Одна из проблем алло-ТГСК в лечения лейкемии и других гематологических злокачественных новообразований – предупреждение РТПХ без потери РТПЛ *
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley
Stanley R. RiddellNature Reviews Cancer (2004)

Инфузия донорских лимфоцитов
.
Kolb et al. 1988 г. сообщили о 3-х пациентах с рецидивом ХМЛ, которые не отвечали на терапию IFN-α, но достигли полной продолжительной ремиссии при комбинации IFN-α и ИДЛ.
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley
Stanley R. RiddellNature Reviews Cancer (2004)
Weisser M, Kolb HJ et al.
Haematologica. 2006

NK-cell
Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy Camille Guillerey Nicholas D Huntington Mark J Smyth
Nature Immunology 2016

TIL
Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer Steven A. Rosenberg* and Nicholas P. Restifo*

CAR/ TCR
Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer
Steven A. Rosenberg* and Nicholas P. Restifo*

CAR
S A Rosenberg
Michel Sadelain (MSKCC)
Carl June (UPENN)
Hartmann J, Schüßler‐Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Molecular Medicine. 2017
CAR T cells in cancer therapy Michel Sadelain and Isabelle Rivière Nature reviews
30Aug 2017 KYMRIAH Tisagenlecleucel
18Oct 2017 YESCARTA Axicabtagene ciloleucel

CD19 CAR
CD19 CAR T Cells, Sadelain, Michel, doi: 10.1016/j.cell.2017.12.002

Токсичность CAR-T терапии
Challice LBonifantaHollie JJacksonbRenier JBrentjensbKevin JCurranToxicity and management in CAR T-cell therapy 2016

Ингибиторы ИКТ
Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy/ Spencer C. Wei, Colm R. Duffy and James P. 2018
Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом К.В. Лепик 2018
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе

CTLA- 4/ PD - 1
CTLA- 4 и PD -1 модулируют различные аспекты ответа Т-клеток:
CTLA- 4 регулирует Т-клетки преимущественно во время начальной активации дендритными клетками и другими APC (прайминг-фаза) в лимфатической ткани
PD-1 в основном экспрессируется на Т-клетках памяти с антигенным опытом в периферических тканях. Опухолевые клетки используют этот регуляторный механизм, чтобы уклониться от направленного ответа Т-клеток, активируя лиганды PD-1 B7-H1 и B7-DC
CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Blockade: New Immunotherapeutic Modalities with Durable Clinical Benefit in Melanoma Patients Patrick A. Ott, F. Stephen Hodi and Caroline Robert

CTLA-4: Ипилимумаб
MDX010-20 :
ИПИ + вакцина gp100 – 403
ИПИ + плацебо – 137 плацебо+ вакцина gp 100 – 136
Общее число больных
составило 676 человек.

Лимфома Ходжкина
Гиперэкспрессия PD-L1/2 клетками Рида-Штернберга обуславливается рядом механизмов, в числе которых хромосомные нарушения с вовлечением локуса 9p24.1, а также вирус Эпштейн-барр ассоциированная активация сигнального пути.
Checkpoint Inhibition in Hodgkin Lymphoma - a Review Bröckelmann P.J. · Engert A. Oncol Res Treat 2017

После лечения ниволумабом наблюдается исчезновение всех патологических накоплений и полная ремиссия.
FDG-PET / CT
Применение пембролизумаба
Targeting the PD-1 pathway in patients with relapsed classic Hodgkin lymphoma following allogeneic stem cell transplant is safe and effective

Иммуноопосредованные нежелательные явления
Из-за решающей роли иммунных контрольных точек в поддержании иммунологической толерантности , их терапевтическая блокада может вызвать аутоиммунные или воспалительные побочные эффекты
Gilda Varricch et al, Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors, 2017
Иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с лечением препаратами, блокирующими контрольные точки Т-лимфоцитов РЕУТОВА Е. В., ЛАКТИОНОВ К. П., БРЕДЕР В. В., САРАНЦЕВА К. А., ОКРУЖНОВА М. А., ПЕРЕГУДОВА М. В.

Иммуноадаптивные эффекты лучевой терапии и химиотерапии
Basis Principles of cancer immunotherapy
2017/ Society for immunotherapy of Cancer