Нейробластома. Определения понятия презентация

НЕЙРОБЛАСТОМА — это эмбриональная опухоль, развивающаяся из недифференцированных клеток-предшественников симпатической нервной системы, поэтому теоретически она может возникнуть в любом месте организма, где присутствуют симпатические ганглии и параганглии.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОНЯТИЯ - НЕЙРОБЛАСТОМА

СИМПАТОГОНИОМА - две своеобразные формы нейробластомы (наиболее злокачественной), поражающей детей наиболее раннего возраста, происходящие из мозгового вещества надпочечников, известны в литературе как синдром Пеппера и синдром Гетчинсона.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОНЯТИЯ - СИМПАТОГОНИОМА

Синдром Пеппера ( 1901 г.) опухоль метастазирует по лимфатическим путям преимущественно в органы брюшной полости. В раннем детском или грудном возрасте, иногда с рождения отмечается резко прогрессирующая гепатомегалия, прощупываются подкожные узлы метастазов.
Быстро наступает анемия, кахексия, резко увеличивается СОЭ. Течение характеризуется обострениями с периодами лихорадки.
СИНДРОМ - ПЕППЕРА

Синдроме Гетчинсона (1907 г.) опухоль метастазирует преимущественно в кости (основание черепа, длинные трубчатые кости). Синдром возникает в раннем детстве, вначале проявляется болями в костях, недомоганием, повышением температуры, малокровием, увеличением СОЭ. Вследствие развития метастазов в костях черепа появляются экзофтальм, косоглазие, экхимозы.
СИНДРОМ - ГЕТЧИНСОНА

НЕЙРОБЛАСТОМА — это
злокачественная опухоль, которую
впервые описал в 1865 году Вирхов и
назвал ее «глиомой».
В 1910 году Wright доказал, что
развивается она из эмбриональных
нейробластов симпатической нервной
системы и дал ей настоящее название.
ЭТИОЛОГИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

СТРУКТУРА ЗНО У ДЕТЕЙ

Степень зрелости симпатогенных опухолей
Симпатогониома
Симпатобластома
Ганглионейробластома
Ганглионеврома
Незрелые
75%
Зрелые
25%
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА НЕЙРОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ

ЗРЕЛЫЕ ОПУХОЛИ НЕЙРОГЕННОЙ ПРИРОДЫ

НЕЗРЕЛЫЕ ОПУХОЛИ НЕЙРОГЕННОЙ ПРИРОДЫ

Нейробластома – типичный
представитель эмбриональных
опухолей.
Она диагностируется у детей
раннего возраста.
В 90% случаев в возрасте до 5
лет, из них у 1/3 пациентов в
возрасте до 1 года.
ЧАСТОТА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Ежегодно НБ заболевают 6-8 детей на миллион детского населения до 15 лет (средний возраст — 2 года). Это наиболее частая ЗНО раннего детства, иногда выявляется при рождении и может увязываться с врожденными дефектами.
ЧАСТОТА И ВОЗРАСТ

Преобладание опухолей
симпатической нервной системы у
детей обусловлено особенностями
развития этой системы у человека.
Формирование симпатических
ганглиев не заканчивается во
внутриутробном периоде и клеточное
строение их становится таким же, как
у взрослых, только к 5 годам жизни
ребенка.
ЛОКАЛИЗАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

1. Абдоминальная у 65% детей, при этом чаще всего поражаются надпочечники (40%).
2. Средостение у 15% детей.
3. Область шеи у 11%
4. Область малого таза у 3%.
ЛОКАЛИЗАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Принадлежит к группе эмбриональных опухолей, таких как гепатобластома, нефробластома, эмбриональная рабдомиосаркома.
Все они характеризуются манифестацией в раннем возрасте, имеют сходные цитоморфологические характеристики, свойственные эмбриональным опухолям.
ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Нейробластому отличают три специфических, уникальных свойства биологического поведения, не свойственных другим 3HО.
ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

I. В клинической практике известны
случаи, когда у грудных детей с
классической картиной нейробластомы
4S стадии (как правило, с массивным
поражением печени) наблюдается
инволюция злокачественного процесса
примерно с 4-месячного возраста.
СПОСОБНОСТЬ К СПОНТАННОЙ РЕГРЕССИИ

Спонтанная регрессия
нейробластомы чаще происходит у
детей раннего возраста, что
объясняют пассивным
иммунитетом, поэтому прогноз
этого заболевания у детей
младшего возраста значительно
лучше.
СПОСОБНОСТЬ К СПОНТАННОЙ РЕГРЕССИИ

II. Еще одно удивительное свойство опухолевых клеток нейробластомы было замечено при культуральном ее исследовании: культура клеток, взятых из агрессивно растущей опухоли, в процессе культивирования приобретала черты дифференцирующейся нервной ткани.
СПОСОБНОСТЬ К ДИФФЕРЕНЦИРОВКЕ «созревание»

III. Основными факторами,
относящимися к несомненным
маркерам прогрессии,
являются амплификация N-myc-
онкогена и делеция I пары
хромосомы (1р).
СПОСОБНОСТЬ К СТРЕМИТЕЛЬНОМУ АГРЕССИВНОМУ РАЗВИТИЮ И БУРНОМУ МЕТАСТАЗИРОВАНИЮ

Стадия I.
Локализованная опухоль в области первоначального развития;
новообразование полностью удалено, микроскопически определяют остатки
опухоли или без таковых; макроскопически подтверждённое отсутствие поражения лимфатических узлов по обе стороны позвоночника.
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ (INSS)

Стадия II:
Стадия II A. Односторонняя опухоль, удалена большая её часть; микроскопически — поражения лимфатических узлов нет с обеих сторон.
Стадия II В. Односторонняя опухоль, удалённая полностью, или удалена большая её часть; микроскопически — одностороннее поражение лимфатических узлов.
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ (INSS)

Стадия III.
Опухоль распространена на противоположную сторону с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов или без него;
односторонняя опухоль с метастазами в лимфатические узлы противоположной стороны тела; срединная опухоль с метастазами в лимфатические узлы с
обеих сторон.
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ (INSS)

Стадия IV.
Диссеминированная опухоль с метастазами в отдалённых лимфатических узлах, костях скелета, лёгких и других органах.
Стадия IVS.
Локализованная первичная опухоль в стадии I—II с метастазами в
печень, кожу и/или костный мозг.
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ (INSS)

• Ганглионеврома - дифференцированная (доброкачественная) форма.
Состоит из зрелых ганглионарных клеток, часто обызвествляется.
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

• Ганглионейробластома – промежуточная форма между ганглионевромой и нейробластомой.
Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные клетки обнаруживают в разных отделах опухоли в разных пропорциях.
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

• Нейробластома — недифференцированная форма.
Состоит из мелких круглых клеток с тёмно-пятнистыми ядрами. Часто могут обнаруживать розетки и характерные нейрофибриллы. В опухоли обнаруживают геморрагии и участки кальцификации.
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

• Кальцификация и низкая митотическая активность.
• Кальцификация или низкая митотическая активность.
• Отсутствие кальцификации или низкой митотической активности.
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Степень зрелости клеток [M.Hughes]
З степень
2 степень
Опухоль имеет смешанное строение и состоит из недиффференцированных клеток и единичных клеток с частичной ганглионарной дифференцировкой
1 степень
Опухоль имеет смешанное строение из недиффференцированных клеток и зрелых ганглионарных клеток, присутствует также различное количество зрелых шванновских клеток
Опухоль состоит из недиффференцированных
клеток без признаков созревания, псевдорозетки не являются маркером созревания
МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

Морфологическая структура
Степень дифференцировки опухолевых клеток
Недифференцированная нейробластома
Доминирует нейробластомный компонент (опухолевые нейробласты в виде недифференцированных мелких круглых клеток с большим ядром и узким ободком цитоплазмы).
Ганглионейробластома
Более зрелый вариант нейробластомы. Характеризуется наличием ганглиозных клеток разной степени дифференцировки, зрелой и незрелой
Ганглионеврома
Самый зрелый вариант нейробластомы. В своей клинической характеристики абсолютно доброкачественный. Представлен зрелыми ганглиозными клетками, располагающимися поодиночно или группами и окруженные пучками тончайших отростков - нейритов, швановскими клетками и фиброцитами

Три группы симптомов:
• Общие симптомы ЗНО.
• Симптомы, связанные с локализацией опухоли и сдавлением ею соседних органов.
• Симптомы, обусловленные гормональной активностью опухоли.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Основные жалобы:
Боль 30 - 35%
Лихорадка 25 - 30%
Потеря веса 20%
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Наличие жалоб и их число, главным образом, зависит от стадии заболевания.
Так, по данным немецких авторов, бессимптомное течение нейробластомы было зарегистрировано у больных:
С I стадией в 48% случаев.
С II стадией у 29%.
С III стадией у 16%.
С IV стадией лишь у 5%.
С IVS стадией у 10% больных.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Клинические проявления зависят от локализации первичной опухоли
Голова и
шея
Односторонние пальпируемые опухолевые массы.
Синдром Горнера (миоз, птоз, энофтальм, ангидроз)
Орбита и
глаза
Вторичные опухоли орбиты с периорбитальными
кровоизлияниями ("глаза енота")
Экзофтальм, пальпируемые супраорбитальные
опухолевые массы, экхимозы, отек век и конъюнктивы, птоз
Поражение мозга — отек соска зрительного нерва,
кровоизлияния в сетчатку, атрофия зрительного нерва, парез
наружной прямой мышцы глаза, косоглазие
Поражение симпатических узлов шеи — гетерохромия радужки,
анизокория, синдром Горнера
Опсоклонус ("синдром пляшущих глаз")
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Грудная клетка
Опухоли верхних отделов грудной клетки: одышка,
легочные инфекции, дисфагия, сдавление лимфатических
протоков, синдром Горнера
Опухоли нижних отделов грудной клетки (обычно протекают
бессимптомно)
Брюшная
полость
Анорексия, рвота
Боли и животе
Пальпируемые опухолевые массы
Множественные метастазы в печень (особенно часто
встречаются у новорожденных)
Малый таз
Запор
Задержка мочи
Пальпируемые пресакральные массы при ректальном
исследовании
Лимфатические
узлы
Увеличение лимфоузлов
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Околопозвоночная
Область
(опухоль в виде гантели
или песочных часов)
Локализованная боль и повышенная чувствительность
в спине, Сколиоз
Хромота, Слабость в нижних конечностях, Параплегия
Гипотония, мышечная атрофия, арефлексия, гиперрефлексия
Дисфункции мочевого и анального сфинктеров
Головной
мозг
Метастазы в головной мозг очень редки
Костная ткань
Боль, хромота, раздражительность ребенка при наличии
метастазов в кости и костный мозг
Легкие
Могут поражаться легкие и плевра (частота поражения
составляет 0,7%; вследствие такой редкости для
доказательства поражения легких необходимо выполнить
биопсию)
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕЙРОБЛАСТОМЫ

ВНЕШНИЙ ВИД ПАЦИЕНТОВ С НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Клиническое обследование.
Лабораторные данные (определение катехоламинов и их метаболитов в моче и сыворотке крови, определение опухолевых маркеров).
Лучевая диагностика (рентгенография грудной клетки, КТ, МРТ, УЗИ, АГ).
Радионуклидные исследования (кости скелета, исследования с метайодбензилгуанидином).
Костно-мозговая пункция (цитологическое и иммунологическое исследования).
Аспирационная биопсия опухоли (цитологическое и иммунологическое исследования).
Цитогенетическое исследование
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ДИАГНОСТИКИ

Наиболее специфичным тестом для диагностики нейробластомы служит определение уровня экскреции метаболитов катехоламинов:
ванилилминдальной кислоты (ВМК),
гомованилиновой кислоты (ГВК)
дофамина в суточной моче и в сыворотке крови.
У больных нейробластомой в 85% случаев в три и
более раза повышены уровни ВМК и ГВК, а уровни дофамина повышены у 90% больных.
Нейрон-специфичная энолаза (NSE) имеет прогностическое значение, так величина NSE более 80-100нг/мл свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Маркёры опухоли

Еще одним биохимическим маркером нейробластомы является ферритин. У ряда больных нейробластомой уровень ферритина повышен, причем его количество в сыворотке прямо пропорционально объему опухолевой массы. Содержание ферритина тоже связано с ухудшением прогноза у больных нейробластомой.
Фермент лактат-дегидрогеназа (ЛДГ) не принадлежит к специфичным для нейробластомы маркерам, но ее содержание в сыворотке имеет прогностическое значение для этих больных: повышенный уровень ее чаще отмечается при распространенных стадиях заболевания, что объясняет связь повышенного уровня ЛДГ с неблагоприятным прогнозом.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Нейроно-специфическая энолаза. Энолаза — это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой ( NSE ). У детей с НБ наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке крови.
Этот тест имеет определенное прогностическое значение. В частности, низкие уровни содержания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблагоприятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE.
НЕЙРОН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЭНОЛАЗА - NSE

Другими маркерами нейробластомы являются Ганглиозид GD2, нейропептид Y и Хромогранин А. Выявление этих маркеров методом иммуногистохимии служит критерием диагностики нейробластомы, а их влияние на прогноз заболевания изучается.
Для верификации диагноза эффективно цитогенетическое исследование: 70% нейробластом имеют делецию или реаранжировку короткого плеча 1 хромосомы, двойные микросегменты (dms) и гомогенно-окрашенные области (HSR), прибавка длинного плеча 17-й хромосомы (+17q), нарушения числа хромосом, что однозначно коррелирует с плохим прогнозом.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Костно-мозговую пункцию или трепанобиопсию грудины и крыла подвздошной кости выполняют из 3 зон.
Полученные биоматериалы изучают цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии.
ИССЛЕДОВАНИЕ КОСТНОГО МОЗГА

Ганглиосайды — это мембрано-связанные гликолипиды, присутствуют в плазме большинства больных нейробластомой. При наличии активно растущей опухоли концентрация дисиалоганглиосайда GD2 возрастает в 50 раз по сравнению с нормальным уровнем. Отмечено, что при успешном лечении уровень этого маркера быстро снижается и вновь может увеличиться при появлении рецидива.
Онкоген N-myc – специфический маркер опухоли, имеющий белковую природу.
ГАНГЛИОСАЙДЫ

СТАНДАРТНАЯ РЕНТГЕНОГРАФИЯ ОГК

СТАНДАРТНАЯ УЗИ ДИАГНОСТИКА

СТАНДАРТНАЯ КТ ОГК

НЕЙРОБЛАСТОМА НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ

НЕЙРОБЛАСТОМА ЗАБРЮШИНОГО ПРОСТРАНСТВА

НЕЙРОБЛАСТОМА ЗАБРЮШИНОГО ПРОСТРАНСТВА

НЕЙРОБЛАСТОМА ПЛЕВРЫ

НЕЙРОБЛАСТОМА СПИННОГО МОЗГА

Для лечения больных детей применяют три метода:
1. Хирургический.
2. Химиотерапевтический.
3. Лучевую терапию.
Выбор стратегии лечения зависит от двух факторов:
1. Прогностических признаков, выявленных у детей во время установления диагноза заболевания.
2. Реакции опухоли на лечение.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НЕЙРОБЛАСТОМОЙ

ХИМИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С НЕЙРОБЛАСТОМОЙ
При монохимиотерапии больных
нейробластомой, проводившейся обычными дозами, значимо эффективными оказались 7 препаратов — винкристин, циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, вепезид (VP-16), тенипозид (VM-26) и мелфалан.
Позднее была показана противоопухолевая активность ифосфамида и карбоплатина при нейробластоме.

Оперативное лечение широко используется для радикального удаления ограниченной первичной опухоли.
Кроме того, в последние годы оперативному вмешательству подвергаются больные с местнораспространенными или метастатическими нейробластомами.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

В настоящее время, в связи с прогрессивным развитием противоопухолевой лекарственной терапии, роль традиционного лучевого лечения больных нейробластомой уменьшилась.
Это связано еще и с тем, что эта опухоль в основном поражает маленьких детей, облучение которых несет опасность отдаленных лучевых повреждений.
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Нерадикальное оперативное удалении первичной опухоли.
Низкая эффективность ПХТ.
Местнораспространенная нерезектабельная первичная или метастатическая опухоль, не реагирующая на современные курсы ПХТ.
ПОКАЗАНИЯ К ЛТ

У детей от 1 до 2-х лет — до 15 Гр за две недели (по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю).
В возрасте старше 3-х лет доза может достигать 30-45 Гр, подводимых разовой очаговой дозой от 1,5 до 2 Гр 5 раз в неделю.
У детей более старшего возраста суммарная доза ионизирующего излучения на опухоль должна быть увеличена.
ДОЗИРОВКА ЛТ

В настоящее время, в связи с прогрессивным развитием противоопухолевой лекарственной терапии, роль традиционного лучевого лечения больных нейробластомой уменьшилась.
Это связано еще и с тем, что эта опухоль в основном поражает маленьких детей, облучение которых несет опасность отдаленных лучевых повреждений.
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Только хирургическому лечению подлежат нейробластомы I стадии у детей до года. Нейробластомы IIA стадии при прогностически благоприятном варианте также подлежат хирургическому лечению, при неблагоприятном варианте опухоли подлежат адъювантной ПХТ. Лечение больных с IIВ стадией дополнительно к удалению опухоли и ПХТ используют облучение очага и вовлечённых лимфоузлов. Для больных с III—IV стадиями необходима неоадъювантная ПХТ с последующей попыткой радикального вмешательства и лучевой терапией в послеоперационном периоде.
При IV стадии также применяют высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга или стволовых клеток.
ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

ПОКАЗАНИЯ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОБЛАСТОМЫ
Нейробластомы I стадии у детей до года.
Нейробластомы IIA стадии при прогностически благоприятном варианте развития опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ IIA СТАДИИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ
Адъювантная ПХТ нейробластомы при неблагоприятном варианте
развития опухоли.
ВИД ЛЕЧЕНИЯ

ОПЕРАЦИЯ + ПХТ + ЛТ
После удаления опухоли
дополнительно применяют
ПХТ, облучение первичного
очага и пораженных
лимфатических узлов.
ЛЕЧЕНИЕ IIВ СТАДИИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

ЛЕЧЕНИЕ III-IV СТАДИИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ
НПХТ + РО + ЛТ
Неоадъювантная ПХТ с последующей попыткой радикального вмешательства
и лучевой терапией в послеоперационном периоде.
Высокодозная ПХТ с последующей
трансплантацией костного мозга или
стволовых клеток.

Величина дозы излучения, зависит от возраста ребенка и величины остаточной опухоли.
При облучении ребенка до года адекватной дозой могут быть 10 Гр, подведенных в течение двух недель (по 1 Гр за фракцию).
У детей более старшего возраста СОД должна быть увеличена. Например, у детей от 1 до 2-х лет — до 15 Гр за две недели (по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю).
В возрасте старше 3-х лет доза может достигать 30 - 45 Гр, подводимых разовой очаговой дозой от 1,5 до 2 Гр 5 раз в неделю.
ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

80% больных нейробластомой поступают на лечение с III-IV стадией
ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОБЛАСТОМЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Винкристин - 1,5мг/м2 1,5 дни
Циклофосфан - 300 мг/м2 с 1-5 дни
Доксорубицин - 60мг/м2 5 день
Карбоплатин - 160мг/м2 1-5 дни
Вепезид - 100 мг/м2 с 1-5 дни
II-III стадии
IV стадия
Винкристин - 1,5мг/м2 1 день
Винкристин - 0,5 мг/м2 с 2-4 дни
Циклофосфан - 600мг/м2 1 день
Адриамицин - 30мг/м2 2,3 день
Цисплатин - 60мг/м2 4 день
Винкристин - 1,5мг/м2 1 день
Циклофосфан - 600мг/м2 1,2 день
Адриамицин - 30мг/м2 2,3 день
Винкристин - 0,5 мг/м2 с 1,2 дни
Платидиам - 80мг/м2 4 день
Этопозид - 100мг/м2 3,4 дни
Ифосфамид - 3мг/м2 1-3 дни
СХЕМЫ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ НЕЙРОБЛАСТОМЫ

Спасибо за внимание!

Локализация нейрогенных опухолей у детей

Классификация TNM (SIOP, 1987)