Патохимия, диагностика и коррекция нарушений обмена углеводов у детей (сахарный диабет, галактоземия, фруктоземия) презентация

Общие принципы нарушений
обмена в –в (в т.ч. углеводного)
1. - могут происходить на любом этапе обмена веществ (поступление-переваривание- всасывание-транспорт кровью-анаболизм-катаболизм-выведение продуктов обмена)
2. - сводятся к 2 разновидностям : увеличение активности ферментов (содержания субстратов или продуктов) и снижению активности ферментов (содержания субстратов или продуктов)
3. Нарушения на каждом предыдущем этапе приводят к нарушениям на последующих этапах - и наоборот

План изучения заболевания (нозологической ед.)
1. Название, учебное определение понятия, классификация
2. Эпидемиология (частота встречаемости)
3. Этиология (причины и условия)
4. Патогенез (патохимия - на каф. биохимии)
5. Клиника (кратко - на каф. биохими)
6. Осложнения (редко - на каф. биохимии)
7. Лабораторная биохимическая диагностика
8. Принципы терапии (этиотропная, патогенетическая, симптоматическая)
9. Профилактика

Сахарный диабет – клинико-лабораторный синдром
определение понятия
- 1.) абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность, приводящая к 2.) гипергликемии и глюкозурии, нарушению интеграции углеводного, липидного и белкового метаболизма (комы), 3.) сопровождающаяся поражением сосудов (ангиопатии), нервной ткани (нейропатии), сетчатке глаза (ретинопатии) и трофике тканей.
(1- причины 2 – механизм 3- клиника)

Классификация сахарного диабета
I. Клинические формы
1. Инсулинзависимый (ИЗСД, диабет 1 типа, первичный, диабет «молодых» у детей – около 90 %)
2. Инсулиннезависимый (ИНСД, диабет 2 типа, вторичный, диабет «пожилых»)
3. Другие формы (латентный)

II.Состояние компенсации (по глюкозе крови)
1. Компенсация (3.3-5.5 ммоль/л)
2. Субкомпенсация (лечение -> норма)
3. Декомпенсация (лечение ->но- гипергликемияя)
III. Осложнения ранние – комы (+определение понятия) у детей - часто
1) гипергликемическая
2) гипогликемическая
3) кетоацидотическая
4) лактатацидотическая

Кома (коматозное состояние) (от греч. κῶμα — глубокий сон)
- остро развивающееся тяжёлое патологическое состояние, характеризующееся угнетением функций ЦНС с утратой сознания, нарушением реакции на внешние раздражители, расстройствами дыхания, кровообращения и других функций жизнеобеспечения организма.

1Y. Поздние осложнения
(у детей - редко)
1. Микроангиопатия (ретинопатия, нефропатия)
2. Макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена ног)
3. Нейропатия (энцефалопатия)

Эпидемиология сахарного диабета (СД)
Всего в мире и РФ – 1,5 – 5 % населения
250 млн. чел. болеют СД в мире
13 млн. чел. болеют СД в РФ
Из них
10 % - ИЗСД
90 % - ИНСД

Сахарный диабет 1 типа
Причина: снижение образования и секреции инсулина ПЖЖ
1) Генетическая предрасположенность. Генетические дефекты могут реализоваться в клетках иммунной системы и β-клетках поджелудочной железы.
2) Действие на β-клетки β-цитотропных вирусов (оспа, краснуха, корь), химических диабетогенов.
β-клетка
атака
аутоатака

Этиология (причины) ИЗСД
1 - генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.
2 - инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ ? экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы ? становятся аутоантигенами ? ответная аутоиммунная реакция организма.
3 - активные иммунологические процессы с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.
4 - снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой.

Этиология СД 2 типа
генетические дефекты рецепторов инсулина;
нарушение ритма секреции инсулина;
повышение скорости катаболизма инсулина;
Усиление действия контринсулярных гормонов;
нарушение глюкозочувствительного механизма β-клеток
ожирение
снижение качества или кол-ва транспортеров инсулина по крови
атака молекулы инсулина или его перносчиков по крови со стороны иммунной системы

Гормон-рецепторные нарушения
ЦПМ
ГЛЮТ
Дефектный рецептор
К
Р
О
В
Ь
глюкоза
инсулин
инсулинорезистентность
гиперинсулинемия
гипергликемия

Патохимическая схема
( см. рисунок на доске)

Схема этиологии и патохимии сахарного диабета

Схема этиологии и патохимии сахарного диабета

Продолжение схемы (клинические проявления)

Патохимические изменения в крови при сахарном диабете (итог)
1. гипергликемия и глюкозурия
2.гиперкетонемия и кетонурия
3. гиперхолестеринемия
4. гиперлипидемия
5. гиперлактацидемия
6. гипераминоацидемия (гиперазотемия)

Клиника СД
Увеличение диуреза (полиурия);
Жажда (полидипсия);
Повышенный аппетит (полифагия);
Похудание (1 тип); Ожирение (2 тип)
Снижение иммунитета;
Кожный зуд;
Сонливость;
Снижение трудоспособности;
Слабость.

Острые (ранние) осложнения сахарного диабета

Гипергликемическая кома
- следствие инсулиновой недостаточности и снижения утилизации глюкозы тканями, что приводит к
увеличению осмотического давления крови за счет глюкозы,
расстройству функции нервной системы, нарушению метаболизма,
потере сознания.

Этиология гипергликемической комы
1. Несвоевременное распознавание сахарного диабета.
2. Недостаточное введение инсулина.
3. Смена препарата инсулина, использование малоэффективного инсулина.
4. Прекращение инсулинотерапии.
5. Увеличение потребности в инсулине, обусловленное беременностью, заболеваниями, эмоциональным или физическим перенапряжением.
6. Грубое нарушение диеты.

Патохимия
гипергликемической комы
↓ инсулина ? ↓ поступление глюкозы в миоциты и адипоциты ? ↓ уровень глюкозы в клетках ? ↑«энергетический голод» ткани ? ↑ секреция контринсулярных гормонов (соматотропина, глюкагона, кортизола, адреналина) ? ↑ концентрации глюкозы до неконтролируемого уровня ? гиперосмия крови (суперкомпенсация) ? нарушение ЦНС

Патохимия кетоацидотической комы
↓ дефицит инсулина ?
↑ контринсулярных гормонов ?
↑ гликогенолиз, глюконеогенез ?
↑ гипергликемия +дефицит инсулина ?
↓ проникновения глюкозы в клетки ? энергетический дефицит («голод среди изобилия») ? ↑ липолиз свободных жирных кислот (СЖК) ? ↑ кетоацидоз ? нарушение ЦНС

Взаимопревращения кетоновых тел

Референтные значения содержания кетоновых тел у взрослых
35,0 — 430,0 мкмоль/л

Лактацидемическая кома
- развивается вследствие дефицита инсулина и накопления в крови большого количества молочной кислоты, что ведет к тяжелому ацидозу и потере сознания.

Этиология лактацидемической комы
1. Гипоксемия вследствие дыхательной и сердечной недостаточности (хр. бронхит, бронхиальная астма, пороки сердца, недостаточность кровообращения).
2. Кровотечения.
3. О. инфаркт миокарда.
4. Хр. алкоголизм.
5. Лечение СД бигуанидами

Патохимические механизмы лактацидотической комы
энергодефицит ? ↑ анаэробного гликолиза ? ↑ молочной кислоты ? нарушение ЦНС
… ? ↓ ресинтез лактата в гликоген ? ↑ молочной кислоты? нарушение ЦНС

Гипогликемическая кома
- развивается вследствие снижения содержания глюкозы в крови и энергетического дефицита в головном мозге, проявляется арефлексией и потерей сознания.

Этиология (причины) гипогликемической комы
1. Передозировка инсулина или гипогликемизирующих препаратов.
2. Несвоевременный прием пищи после инъекции инсулина.
3. Интенсивная физическая нагрузка.

Патохимия гипогликемической комы
причина? ↓ глюкозы ? ↑ хеморецепторов симпатоадреналовой системы ? ↑ выделение катехоламинов и контринсулярных гормонов (соматотропина, глюкагона, кортизола) ? функциональные нарушения (истощение запасов гликогена, липидов, аминокислот ? энергодефицит нейронов ? гипометаболизм (снижен анаболизм, катаболизм) ? морфологические изменения мозга (отек и некроз) ? клинические проявления

Поздние осложнения
сахарного диабета
Макроангиопатия (атеросклероз крупных артерий);
Микроангиопатии:
нефропатия;
ретинопатия;
нейропатия;
Синдром диабетической стопы:
снижение чувствительности;
сухость кожи;
гангрена нижних конечностей.

Этиология и патохимия поздних осложнений
гипергликемия
2. гиперлипидемия
3. гиперхолестеринемия
повреждение кровеносных сосудов и нарушение функций органов и тканей:
гликозилирование белков
образование сорбитола
? атерогенез

Реакции гликозилирования в биохимии
неферментативные - конденсация аминокислоты с моносахаридом: соединение амина (NH2-группы) и альдегида (СНО-группы). Присоединение альдегида происходит к свободной NH2-группе концевой аминокислоты
ферментативные - протекает в ЭПР клетки с участием гликозилтрансфераз, катализирующих наращивание олигосахаридной цепи на молекуле белка и заканчивается образованием полноценного гликопротеина.

НЕФЕРМЕНТАТИВНОЕ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ БЕЛКА
- СПОНТАННАЯ ХИМИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ МЕЖДУ АМИНОГРУППАМИ МОЛЕКУЛЫ БЕЛКА И КАРБОНИЛЬНЫМИ ГРУППАМИ МОНОСАХАРИДОВ

САЙТЫ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ
СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА

Гликозилирование

РЕЦЕПТОР КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ (RAGE)
- в клетках эндотелия сосудов, макрофагах, нейронах, фибробластах
-взаимодействие с рецептором активирует транскрипцию генов, продукты которых участвуют в патологических процессах.

Гликозилированные белки -гемоглобин (HbA1c)
Обнаружен в 50 - 60 годах 20 века
остатки фруктозы присоединены к NH2-группе концевого остатка валина в обеих b-цепях молекулы гемоглобина
Содержание гликозилированных соединений в организме в норме составляет 0,1 - 10% от общего количества негликозилированного соединения.
не способны выполнять нормальные функции

Гликозилированная молекула гемоглобин с 6 молекулами моносахарида

Гликозилирование мембраны эритроцита

Патохимия ↑ гликозилирования:
белков мембран эритроцитов ? ↓эластичность клетки ? ↓микроциркуляции ? ↓время жизни эритроцитов ?↓ кровообращения ? ангиопатии
иммуноглобулинов крови ? потеря свойств ? ↓ защитных реакции организма ? инфекционные осложнения
базальных мембран клубочковых капилляров почек ? утолщение ? ↓ проницаемости ? диабетическая ангио-нефропатия

коллагена соединит. ткани по остаткам лизина и оксилизина ---?↓ эластичности
миелина ---? дисфункции ---?↓ проведения нервного импульса ---? диабетическая невропатия (энцефалопатия)
белка хрусталика глаза - кристаллина ---? катаракта
инсулина ---?↓связи с циторецепторами ---?↓восприятия инсулина клеткой

Адаптация к гликозилированию в организме
1. протеолиз
2. декарбонилирование катаболическое
3. ферментативное расщепление продукта Амадори – ф. «амадориаза»

«А М А Д О Р И А З А»
(ферментативно дегликозилирует белок)

Диагностические биохимические панель «сахарный диабет»
1. Определение концентрации глюкозы в крови (натощак с повтором);
2. … глюкозы и кетоновых тел в моче;
3. … толерантности к глюкозе.
4. … гликозилированного гемоглобина и альбумина, С-пептида в крови
5. … свободного и связанного инсулина, контринсулярных гормонов в крови
6. … глюкозамина, фруктозамина, сорбитола
7…. Антител к инсулину, его транспортной форме, рецепторам к инсулину

Глюкоза крови у детей

Преаналитические факторы
Снижение уровня глюкозы после забора крови в пробирку происходит на 5 -7 % в час.
Зависит от температуры, гематокрита, концентрации лейкоцитов

Определение концентрации глюкозы в плазме венозной крови следует проводить только в условиях забора крови в контейнер-пробирку с ингибитором гликолиза и антикоагулянтом. Для предотвращения естественных потерь глюкозы необходимо обеспечить хранение контейнера-пробирки с кровью во льду до момента отделения плазмы, но не более чем 30 мин от момента забора крови.

Максимальный допустимый интервал от момента забора крови до проведения аппаратного этапа анализа
– 30 мин,
с хранением проб на льду (0 – +4°С)

Методы определения глюкозы
Глюкоза + АТФ Г-6-Р + АДФ
Г-6-Р + НАДФ глюконат-6-Р + НАДФ(Н)2
Гексокиназа
Г6Ф-ДГ

ТТГ

Т Т Г
Проводится при уровне глюкозы натощак 6,1* – 7,0 ммоль/л
Через 3 дня после диеты без ограничений углеводов
Через 8 -14 часов голодания
1,75 г/кг массы у детей (но не более 75 г)‏
Кровь исследуется через 2 часа после нагрузки

Принципы самоконтроля и профилактики осложнений

Глюкометр Акку-Тренд Плюс
http://www.test-poloska.ru/developers/roche/
портативный прибор для количественного определения в капиллярной крови концентрации
глюкозы
холестерина
триглицеридов
лактата

Глюкометры
Используются для самоконтроля
Не используются для определения глюкозы в диагностических целях
Предпочтительно использование глюкометров, дающих результаты в плазме крови
С осторожностью использовать у новорожденных

Система постоянного мониторирования глюкозы Медтроник Минимед
Утверждение FDA в июне 1999. “Прорыв в области технологии в диабете”
Постоянное автоматическое измерение глюкозы в подкожной ткани

Сенсор на глюкозу
Измеряет уровень глюкозы в межклеточной жидкости непрерывно до 3-х дней
Маленький, стерильный, гибкий электрод, устанавливаемый прямо под кожу
Внимание!!!
Срок хранения
Температура хранения (2-6С0)‏

Введение сенсора
Для очень худых или маленьких пациентов вводите сенсор вручную

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ
Основные направления лечения:
Диетотерапия (доля У– 50-60%, Б– 15-20% и Л– 25-30%);
Инсулинотерапия (ЭТИОТРОПНАЯ);
Применение сахаропонижаюших средств (препараты сульфонилмочевины и бигуаниды (ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ);
Лечение осложнений сахарного диабета.
Инсулинотерапия обязательна при лечении СД I типа, при СД II типа инсулин иногда назначают для лучшего контроля СД, а также при развитии через 10-15 лет вторичной абсолютной инсулиновой недостаточности.

Сравнительная характеристика
препаратов инсулина

Механизм действия препаратов инсулина

Шприц-ручка для введения инсулина (HumaPen Luxura (Хумапен Луксура) )

Производные диазолидиндиона (пиглитазон)
Увеличивают чувствительность рецепторов инсулина к нему
Ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбоза)
снижают скорость расщепления сложных углеводов на моносахариды

Эффекты метформина

ПРОТИВОГЛИКОЗИЛИРУЮЩАЯ
АКТИВНОСТЬ БИГУАНИДОВ

Фермент амадориаза
Дегликозилирование белка – перспективный метод лечения сахарного диабета

Другие перспективные методы лечения:
Трансплантация изолированных β-клеток или островков поджелудочной железы, ММСК
Стимуляция регенерации панкреатических островков.

Всемирный день борьбы против диабета
14 ноября каждого года отмечается Всемирный день борьбы против диабета.
ежегодно с 1991 года в день рождения Фредерика Бантинга, канадского физиолога, открывшего совместно с проф. Джоном Маклеодом гормон инсулин

Патохимия
↓ гликолиза в тромбоцитах ? Тромбоастения ? ↑ кровоточивостью при нормальном количестве тромбоцитов. ↓ферментов, превращающих галактозу и фруктозу в глюкозу ? Галактоземия и фруктоземия

Метаболизм лактозы в организме

Терапия галактоземии – исключение молочных продуктов из питания

Обмен фруктозы
Фруктоза
Глицеральдегид – 3 – (Р)
Гликолиз
Глюкоза

Фруктоземия
Причина : генетический дефект ?
↓ фруктозо-1-фосфатальдолазы ?
↑ фруктозо-1-фосфат ? интоксикация ?
? рвота
? снижение аппетита ? гипотрофия ? энцефалопатия
? гепатомегалия