Гиперпролактинемия и восстановление репродуктивной функции у женщин презентация

Введение
По статистике в Казахстане бесплодие встречается приблизительно у 15% супружеских пар
При этом бесплодие женщин
становится в 40% причиной
бездетности, а бесплодие мужчин
– в 30-40%.
В 20 – 30% случаев причины
бесплодия совместные.

У женщин наиболее распространенными причинами бесплодия являются:
эндокринные заболевания (приблизительно 30-40% случаев)
трубные факторы (20-60%).
последствия гинекологической патологии в (15-30% )случаев.
идиопатическое бесплодие (5-10%) и
иммунологическое – 2-3%.

Клинический случай:
Пациентка К. 23 года
Пациентка К. 23 лет обратилась на прием в КП ХГПЦ в связи с нарушением менструального цикла (задержка месячных 3 недели), тесты на ХГЧ – отрицательные.
Анамнез: Менструальная функция с 11,5 лет, регулярная в начале, месячные безболезненные. Беременностей в анамнезе не было. Живет половой жизнью. В перспективе планирует беременность.
Отмечает подобные нарушения цикла периодически в течение последних 2 лет.
Объективно: патологии не выявлено.
Последние mensis 7 недель назад, в срок, обычных характеристик.
При УЗИ: матка без особенностей, М- эхо не соответствует фазе цикла (тонкое, пролиферативное).
Яичники с обеих сторон обычной эхоструктуры, фолликулярный аппарат присутствует, доминантного фолликула нет.

Клинический случай: (продолжение)
Проведено исследование уровня половых гормонов:
Тттт

Клинический случай:
(продолжение)
Назначено лечение:
Циклодинон по 40 капель (или 1 таб.) 1 раз/сут утром курсом лечения на 3 месяца в непрерывном режиме.
К концу 3 месяца лечения циклодиноном наблюдалась нормализация mensis и их характеристик. Контрольное определение пролактина показало снижение его уровня до – 10,41 нг/мл.
Цикл стал двухфазным, через 6 месяцев от начала лечения наступила беременность.

ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЛ У ЖЕНЩИН
Обеспечивает развитие молочных желез – маммогенез.
В период беременности совместно с другими гормонами стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы.
В амниотической жидкости : контролирует транспорт воды и ионов через амнион и таким образом регулирует объем и
состав амниотической жидкости
В послеродовом периоде стимулирует образование молока в молочных железах.
Поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона (гормона материнства).
Наряду с гонадотропными гормонами синхронизирует созревание фолликула и овуляцию.
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57. (стр. 10)

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ (ГПРЛ)
Патологическая ГПРЛ – устойчиво повышенное содержание ПРЛ в сыворотке крови у женщин вне беременности и у мужчин
ГПРЛ является биохимическим маркером гипоталамо-гипофизарной дисфункции и наиболее распространенной нейроэндокринной патологией
Распространенность патологической ГПРЛ в популяции составляет:
17 человек на 1000 населения
Чаще всего ГПРЛ встречается у женщин 25-40 лет, реже у мужчин того же возраста
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57 (стр. 3, 14)
Вакс В. В. «Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium-Medicum, 2001, №11, Том 3 (стр. 1)

Повышение пролактина выявляется при:
Галакторее у 10% женщин и
у 99% мужчин
Аменорее у 15% женщин
Галакторее+аменорее у 75% женщин
Бесплодии у 33% женщин и
у 15% мужчин
Гипоплазии гениталий 95%
Аденоме гипофиза 25%

Гиперпролактинемия
Физиологическая
У новорожденных девочек
У женщин в период беременности и послеродовой лактации
Сон
Прием белковой пищи
Медицинские манипуляции
Коитус у женщин
Гипогликемические состояния
Физические и эмоциональные перегрузки
Патологическая
На фоне эндокринных заболеваний:
С-м Нельсона
С-м Цондека
С-м Ван-Вика
Б-нь Иценко-Кушинга
ИЗСД с частыми гипогликемиями
На фоне:
Внегипофизарных опухолей головного мозга
Пролактинсекретирующих гипернефром и бронхогенных раков
Герпес зостер
Цирроз печени
Ятрогенные: резерпин, амитриптилин, церукал, мотилиум, эстрогены, а/б группы макролидов, эглонил и ранитидин, противосудорожные и другие

Патологическая гиперпролактинемия у женщин
Стабильное повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при отсутствии беременности или послеродовой лактации
Заболеваемость 0,5-17%, из них
у каждой 4-ой выявлена аденома гипофиза - пролактинома
у каждой 3-ей - роды в анамнезе

Биологическое действие
Пролактина
ПРЛ участвует в формировании материнского инстинкта,
необходим для формирования долгосрочной памяти,
имеет отношение к развитию психических расстройств (болезни Альцгеймера, эпилепсии, суицидального поведения, продуктивных психозов, галлюцинаций при шизофрении),
обладает морфиноподобным действием.

ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОЛАКТИНА У МУЖЧИН
Потенцирует действие ЛГ и ФСГ, направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза.
Увеличивает массу яичек и семенных канальцев.
Усиливает обменные процессы в яичке.
Участвует в процессе регуляции энергетического метаболизма в сперматозоидах, влияет на подвижность сперматозоидов.
Потенциирует действие тестостерона на
предстательную железу.
Усиливает подвижность сперматозоидов и их
таксис к яйцеклеткам.

Показания к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови
Нарушение менструальной функции у женщин
Бесплодие как у женщин, так и мужчин
Галакторея
Снижение либидо
Задержка полового развития у девочек
Любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ
Состояние после операции по поводу
любого образования гипоталамо-гипофизарной области

Уровни пролактина и беременность
Нормальный уровень ПРЛ – 240-300мМЕ/л
Пролактинемия свыше 200 мкг/л
(2000мМЕ/л) указывает на наличие
пролактиномы
При ПРЛ 150мкг/л и выше показано динамическое наблюдение
При беременности в норме уровень ПРЛ достигает 4500-6500 мМЕ/л
При ГПРЭ во II триместре может достигать уровня 5250, а в III триместре – 6730 мМЕ/л

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный (фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов).
Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина.
В настоящее время существует 3 поколения агонистов дофамина. В результате
совершенствования препаратов:
возросла их селективность,
удобство применения
значительно улучшилась переносимость.
Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57 (стр. 35-44)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ (ЭРГОЛИНОВЫЕ)
- бромокриптин
- каберголин (Достинекс® )
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ БЕНЗОГУАНОЛИНОВ
- хинаголид
(Норпролак)

Апигенин: впервые был идентифицирован
в Vitex Agnus Castus (Kuiper et. All 1998)
Впервые была доказана способность выступать агонистом β
– эстрогеновых рецепторов.
(Kuiper et. All 1998)
Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания
W. Wuttke1, H. Jarry1, V. Christoffel2, B. Spengler2, and D. Seidlova-Wuttke1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №2 (98)/2015
Мастодинон /Циклодинон:
эстрогенмодулирующая активность:

Специальный экстракт витекса священного BNO 1095 (Мастодинон и Циклодинон) – рекордная пролактин –ингибирующая активность среди других экстрактов.
Самый низкий показатель IC50 VAC экстракта BNO = наивысшая эффективность связыва-ния с D2- рецепторами
(Длина столбика показывает количество экстракта, которое необходимо добавить в пробирку с клетками гипофиза, чтобы подавить продукцию пролактина на 50%).
* Данные собраны компанией «CEREP SA» (г. Пуатье, Франция) по поручению компании «Bionorica SE»

Gruber C.J., Tschugguel W., Schneeberger C. et al. Production and actions of estrogens. N Engl J Med 2002;346.
Сравнение способности различных лигандов
связываться с различными ЭР
1. Эстрогены вызывают, в основном, физиологические
реакции, реализуемые через α – эстрогеновые рецепторы.
2. Флавон Апигенин - через β – ЭР (антагонистические эффекты
на Репродуктивные органы по сравнению с животными эстрогенами)
Nilsson S., Makela S., Treuter E. et al. Mechanisms of estrogen action. Physiol Rev 2001.

Режим назначения1
Каберголина (достинекса) для лечения
гиперпролактинемии
Форма выпуска таблетки по 0,5 мг №8
1 этап - подбор оптимальной дозы
начальная доза - 1/2 таблетки (0,25 мг ) 2 раза в неделю;
“титровка” дозы – повышение недельной дозы на 1 таблетку с интервалом 4 недели;
2 этап - поддержание терапевтической дозы
обычно 2 таблетки (1 мг) в неделю (от ½таблетки (0,25 мг) до 4 таблеток(2 мг))
1-Инструкция по медицинскому применению препарата Достинекс

«Репродуктивная токсикология»
1996 год №4 Элизабет Роберт и соавторы
Цель исследования: выяснить репродуктивную безопасность каберголина
С 1987 по 1994 годы в 37 клиниках 6 стран Европы и 2 стран Америки проведена выборка и исследование 226 беременностей, наступивших на фоне приема каберголина
Продолжительность приема Достинекса от 7 до 144 дней с начала беременности (из них 154 случая 16-60 дней)
Исходы беременностей показали, что частота самоабортов, многоводия, многоплодия, аномалий развития плода, соотношения мальчик/девочка на Каберголине не отличались от среднестатистических показателей
Не выявлено тератогенного и эмбриотоксического влияния каберголина

Исход беременностей, наступивших на фоне лечения Достинексом®
(результаты 12-летних наблюдений)
* Соответствует средним популяционным показателям (10-15%).
Colao A et al., Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clinical Endocrinology (2008) 68, 66–71
329 беременностей
258 (78%) роды 71 (22%) аборты
9 (2,7%) 31 (9,4%) 30 (9,1%*) по мед.показ-ям добровольные спонтанные

Дети, рожденные после лечения Каберголином
258 детей
250 (97%) живые
4 (1,6%) мертворожденные
4 (1,6%) – результат
не отслежен
193 (77%) – период гестации более 37 нед
45 (18%) – период гестации менее 37 нед
62% детей – с весом 3-4 кг
!
12-лет наблюдений

Клинические рекомендации по диагностике и
лечению гиперпролактинемии не претерпели
существенных изменений
до настоящего времени (май 2014), за исключением данных о безопасности зачатия на фоне каберголина
и его приема на ранних сроках беременности.

Схемы дозирования каберголина для предотвращения СГЯ отличаются в разных исследованиях:
Каберголин 0,5 мг/ сутки на протяжении 3-х недель , начиная с 1-го дня после oocyte retrieval (Carriza et al., 2008 )
Каберголина 0,5 мг в сутки на протяжении 8 дней (Alvarez et al., 2007)
0,5 мг , одна таблетка на протяжении 2-х последующих дней, с повтором через 1 неделю, начиная с ХГЧ инъекции (Salah Edeen et al., 2009);
0,25 мг в сутки на протяжении 8 дней (Shaltout et al., 2009).
На сегодняшний день можно считать доказанным, что 8-дневное
использование каберголина обеспечивает профилактический эффект в
отношении проявлений р-СГЯ, тогда как увеличение продолжительности
применения каберголина более 8 дней, служит предотвращению и/или
ослаблению не только р-СГЯ, но и п-СГЯ (Busso et al.,).
S. Melmed et al J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocr Society Clinical Practice Guideline
Максимальная суточная доза каберголина, назначаемого для профилактики и лечения СГЯ, независимо от его использования, по сообщению всех применявших этот препарат специалистов, составляет 0,5 мг
(Alvarez et al., 2007)

Профилактический эффект
каберголина в отношении риска и прогрессирования СГЯ при ВРТ:
Каберголин снижает уровень заболеваемости СГЯ у женщин в группе риска, особенно в случаях со средней тяжестью течения синдрома.
Каберголин не влияет ни на процессы имплантации, ни на исход беременности, ни на уровень преждевременных родов, ни на развитие побочных эффектов
этот эффект объясняют способностью каберголина блокировать взаимодействие VEGF с его специфическими рецепторами 2 типа
(VEGF-R2) (Alvarez et al., 2007a).
блокада эффектов VEGF сопровождается уменьшением сосудистой проницаемости, т.е. способствует устранению ключевого фактора в патогенезе клинических проявлений СГЯ) )
(Alvarez et al., 2007a).
S. Melmed et al J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocr Society Clinical Practice Guideline

BNO 1095: Спектр действия значительно шире, чем у синтетических ингибиторов ПЛ.

Снижение уровня ПЛ под влиянием Циклодинона –сопоставимо с Бромокриптином но:
12,5% женщин, принимавших БК- отмечали побочные эффекты, чего не отмечалось на фоне приема BNO 1095
Мастодинон/Циклодинон – сопоставимы с бромокриптином при умеренной гипепролактинемии (до 100) мМЕ/л)
Kilicdag et. al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int Journal Gynecol and Obstetrics 85, 2004: 292-293

Gerhard et al. Mastodynon® bei weiblicher Sterilität. Forschende Komplementärmedizin 1998, 6, 272-278
3-х месячная терапия Мастодиноном ведет к увеличению частоты наступления беременноcтей у женщин со вторичной аменореей и недостаточностью 2-й фазы МЦ
По сравнению с плацебо. При идиопатическом бесплодии – разница не достоверна.
% наступления беременностей в течении 3-х месяцев.
Мастодинон /Циклодинон при женском бесплодии
(данные плацебо-контролируемого исследования)

In-vitro: BNO 1095 вытесняет радиоактивно
меченный эстрадиол из связи с рецепторами.
Специальный экстракт Vitex Agnus Castus вымещает радиоактивно меченный эстрадиол из препарата цитозольного эстрогена, приготовленного из эндометрия человека. Таким образом, вещества, присутствующие в данном препарате, конкурируют с эстрадиолом за активные центры (рецепторы) эстрогена
Иммунофлуоресцентная оценка эстрогеновых рецепторов b в клетках культуры рака молочной железы линии MCF7
Мкг/мл или nME2
Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания
W. Wuttke1, H. Jarry1, V. Christoffel2, B. Spengler2, and D. Seidlova-Wuttke1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №2 (98)/2015

In-vivo: BNO 1095 проявляет эффекты, реализуемые через
β- эстрогеновые рецепторами (костный метаболизм)
BNO 1095 в меньшей степени, чем эстрадиол но достоверно
препятствует развитию остеопороза у овариэктомированных животных.
% изменения трабекулярной плотности
большеберцовой кости
Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания
W. Wuttke1, H. Jarry1, V. Christoffel2, B. Spengler2, and D. Seidlova-Wuttke1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №2 (98)/2015

BNO 1095 может способствовать защите от гиперпролиферации в условиях применения эстрогенов

Выводы:
При ведении женщин с нарушениями цикла (ановуляция НЛФ, аменорея), эндокринным бесплолдием следует контролировать уровень пролактина.
При повышении уровня пролактина у женщин назначают препараты для его снижения (каберголин, циклодинон).
Включение циклодинона в комплекс лечения женщин с бесплодием, а также при проведении ВРТ позволит лучше откоррегировать уровень пролактина, улучшить ответ эндометрия.
Прием препарата циклодинон не оказывает эмбриотоксического действия на плод и отрицательного воздействия на беременность, наступившую на его фоне.