Клуб Будущий доктор презентация

Глуханюк Евгений
младший научный сотрудник лаборатории диагностики гемобластозов ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева; врач-педиатр
15/05/19
Клуб «Будущий доктор»
при ФФМ МГУ
Трансплантация костного мозга
и клеточные технологии в терапии лейкозов

ФГБУ НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

Что такое лейкоз (лейкемия)
Λευκός – «светлый, белый», αἵματος – «кровь» = белокровие
Здоровый человек
(лейкоциты 4-9*109/л)
Бактериальная инфекция
(лейкоциты до 20*109/л)
Рост числа лейкоцитов за счет нейтрофилов
Сдвиг «влево» с увеличением числа незрелых форм
Лейкемия
(лейкоциты от нормальных показателей до 100*109/л и больше)
Бластные клетки

Схема кроветворения
Костный мозг
Лейкоз
Норма
Бластная клетка
Кровь

Костный мозг
Лейкоз
Норма

Геморрагический синдром
Анемический синдром
Интоксикационный синдром
Иммунодефицитный синдром

В-лимофобластный лейкоз
Функция В-клеток – выработка антител
Клонально-селекционная теория выработки антител

Лечение
Главное – «вылечить» костный мозг
Morrison, S. J., & Scadden, D. T. (2014). The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature, 505(7483), 327-334.
1
2
периЭНДООСТальные клетки
периСИНУСОИДальные клетки
1
2

Lane, S. W., Williams, D. A., & Watt, F. M. (2014). Modulating the stem cell niche for tissue regeneration. Nature biotechnology, 32(8), 795-803.
Ниша стволовых клеток – понятие комплексное и очень сложное
Компоненты
Клеточные компоненты
Секретируемые факторы
Иммунные клетки
Межклеточный мактрикс
Физические факторы
Метаболические факторы
Процессы
Часть СК находится в состоянии покоя quiescency – низкая пролиферативная, метаболическая активность, высокая резистентность к повреждающим факторам
Часть СК пролиферативно активна, способна к неравномерному делению

Синдни Фарбер
Гарвардская медицинская школа, Бостон, США
1948 – преклинические и клинические испытания
Аминоптерина (аналог фолиевой к-ты), доказана возможность достижения ремиссии
Химиотерапия

Дональд Пинкель, 1962
Госпиталь святого Иуды, Мемфис, США,
Комбинированная химиотерапия
Показана возможность полного излечения
Rivera, Gaston K., et al. "Treatment of acute lymphoblastic leukemia--30 years' experience at St. Jude children's research hospital." New England Journal of Medicine 329.18 (1993): 1289-1295.

Винкристин
Преднизолон
Даунорубицин
Метотрексат
Меркаптопурин
Циклофосфамид
Цитарабин
Аспарагиназа

Современная химиотерапия
В-ОЛЛ по протоколу ALL-MB2015
Деление на группы риска:
1) Стандартная группа риска
standard-risk group (SRG)
2) Промежуточная группа риска
intermediate-risk group (ImRG)
3) Высокая группа риска
high-risk group (HRG)

Таргетная терапия иматинибом при Ph-позитивном В-клеточном лейкозе
high-risk group (HRG)
Savage, David G., and Karen H. Antman. "Imatinib mesylate—a new oral targeted therapy." New England Journal of Medicine 346.9 (2002): 683-693.
Постоянная активация рецептора в отсутствии лиганда

Schultz, Kirk R., et al. "Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia: A children's oncology group study." Journal of Clinical Oncology 27.31 (2009): 5175-5181.
Таргетная терапия иматинибом при Ph-позитивном лейкозе
2001

Схема трансплантации и некоторые осложнения
идея – заменить КМ пациента на КМ донора
Кондициронирование –
химио(лучевая)терапия
Уничтожение стволовых клеток реципиента
Вливание стволовых клеток
Приживление трансплантата
(восстановление уровня тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов)
Иммунореконституция
(восстановление иммунной системы)
Осложнения
Инфекционные
Неинфекционные: реакции на приживление трансплантата, отторжение трансплантата, реакция трансплантат- против-хозяина
!

Источники транплантата)
Пуповинная кровь
Костный мозг
Стволовые клетки из периферической крови стимулированного донора
Трансплантация костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток)

Виды трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
выбор пары донор-реципиент
Аутологичная
(самому себе)
Аллогенная
(от другого человека)
Сингенная
(от близнеца)
По HLA совпадение10/10
Родственная
(от родителя или родного брата/сестры)
«Гапло-идентичная»
По HLA совпадение 5/10
как минимум
HLA - Human Leukocyte Antigens – антигены на поверхности клеток, критически важные для приживления транплантата, его иммуногенности. Для гемопоэтических клеток критичны 10 локусов HLA.
10/10 – донор и реципиент совместимы
0/10 – донор и реципиент несовместимы.
Чем больше совместимость, тем меньше проблем
«Дальняя» родственная
или неродственная
По HLA совпадение
индивидуальный подбор

Реакция трансплантат-против-хозяина (GVHD) и реакция трансплантат-против-лейкоза (GVL)
Это плюс-
уничтожение бластов
Это минус
Лимфоциты донора

Процессинг транcплантата – обработка перед введением
Фильтрация
Проверка на бактериальную/вирусную безопасность
Обогащение определенными популяциями клеток («стволовые клетки» CD34+)
Удаление нежелательных популяций клеток (TCR a/b лимфоциты, участвующие в возникновении реакций «трансплнантат-против-хозяина). ! Дилемма: чем ниже риск РТПХ-тем ниже эффект РТПЛ!
Иммуномагнитный сортинг
Fe

CD19-таргетная иммунотерапия
В-лимфобластного лейкоза:
биспецифическое антитело блинатумомаб и CAR-T лимфоциты
Для группы пациентов высокого риска, рефрактерных или развивших рецидив

CD19 – идеальная мишень для иммунотерапии В-клеточных заболеваний?
В лимфоцит
CD19
CD19
CD19
CD19
CD19
CD19
CD19

CD19-направленная иммунотерапия
T клетка
В
Блинатомумаб
T клетка
В
CAR-T19
В
CD19
CD 3
В
CD19
BiTE
4-1BB
CD3ζ
CAR

Новые вызовы:
Рецидив после CD19-направленной иммунотерапии
T клетка
В
Блинатомумаб
T клетка
В
CAR-T19
В
CD19
CD 3
В
CD19
BiTE
4-1BB
CD3ζ
CAR

Спасибо!

Когда нужна ТГСК
(показания для ТГСК)
Злокачественные заболевания
Лейкозы
Лимфомы
Солидные опухоли и т.д.
Незлокачественные заболевания
Первичные иммунодефициты
Синдромы костно-мозговой недостаточности
Метаболические заболевания
Гемоглобинопатии и т.д.

Cornu, Tatjana I., et al. "Editing CCR5: a novel approach to HIV gene therapy."Gene Therapy for HIV and Chronic Infections. Springer New York, 2015. 117-130.
Рецептор CCR5 необходим ВИЧ для внедрения в лимфоциты.
Лишенным рецептора CCR5 лимфоцитам ВИЧ не страшен!
Можно удалять рецептор CCR5 в стволовых клетках больного, и совершать аутологичную трансплантацию и…
Человек излечивается от ВИЧ!
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток как основа для генной терапии