Рак молочной железы. Генетическая предрасположенность. Клинические проявления. Диагностика. Стадирование презентация

Рак молочной железы (РМЖ)
Рак молочной железы — злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителия млечных протоков (80 %) и долек железы.
В 2016 г. РМЖ в России составил 21 % от всего объема злокачественных новообразований.
В последние годы отмечается тенденция к увеличению числа больных раком молочной железы среди женского населения.
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018.

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018.

Статистика
Количество новых случаев - 68 205.
Средний возраст заболевших - 61, 2 года.
Показатель запущенности на 2016 год (выявление на III-IV ст.) - 29,6%.
1-ое место в структуре заболеваемости - 18, 3 %.
В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, составляя 17,0%.
Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин - менее 1 % .
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018.

Удельный вес больных с опухолевым процессом I-II стадии от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ
в России в 2006-2016 гг., % *
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018.

Летальность больных в течение года с момента установления диагноза РМЖ (из числа больных, впервые взятых на учет в предыдущем году)
в России в 2006-2016 гг., %
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В.Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2018.

Факторы риска
(Немодифицируемые)

Факторы риска
(Модифицируемые)
Ожирение
Воспалительные заболевание женских репродуктивных органов
Аборты
Поздняя первая беременность
Прием оральных контрацептивов у пациенток с BRCA
Длительная заместительная гормональная терапия
Непродолжительное грудное вскармливание
Низкая физическая активность
Курение
Злоупотребление алкоголем
Химические, физические и биологические факторы (ионизирующая радиация, травма, химические канцерогены)

Спорадический РМЖ
Возникает внезапно
Нет признаков наследственной предрасположенности
«Семейный» РМЖ
Представляет совокупность больных опухолями молочной железы в пределах одной семьи, подверженных, вероятнее всего, общим внешним канцерогенным факторам
Один или несколько родственников с опухолью того же типа
Отсутствие специфической схемы наследования
Аутосомно-доминантный тип наследования
Наследственная предрасположенность
«Наследственный» РМЖ
Выявление «раковых мутаций»
Примерно 5 % случаев
Чаще в раннем возрасте
Наличие родственников с тем же типом РМЖ
Часто в рамках различных опухолевых синдромов
Передача как с материнской, так и с отцовской стороны
Выраженная генотипическая и фенотипическая гетерогенность
Савицкий С.Э. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Журнал ГрГМУ. - 2008. - №4.

Генетическая предрасположенность.
Наследственные онкологические синдромы
Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска // УСПЕХИ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ОНКОЛОГИИ. - 2014. - №2.

Cornejo-Moreno BA, Uribe-Escamilla D, Salamanca-Gómez F. Breast cancer genes: Looking for BRACA’s lost brother // The Israel Medical Association journal. - 2014.

BRCA1/BRCA2
Открыт Y. Miki в 1994
Крупный ген
Расположен на длинном плече 17-й хромосомы (локус 17q21)
Более 1500 мутаций гена
Мутации наследуются аутосомно-доминантно
Venkitaraman, A. R. (2009). Linking the Cellular Functions of BRCA Genes to Cancer Pathogenesis and Treatment. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 4(1), 461–487.
Lakhani, S. R., van de Vijver, M. J., Jacquemier, J., Anderson, T. J., Osin, P. P., McGuffog, L., The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2 //Journal of Clinical Oncology. – 2002. – Т. 20. – No. 9. – P. 2310-2318.
Mersch, J., Jackson, M. A., Park, M., Nebgen, D., Peterson, S. K., Singletary, C., Litton, J. K., Cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations other than breast and ovarian //Cancer. – 2015. – Т. 121. – No. 2. – Р. 269-275.
Villarreal-Garza, C., Weitzel, J. N., Llacuachaqui, M., Sifuentes, E., Magallanes-Hoyos, M. C., Gallardo, L., Narod, S. A. The prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations among young Mexican women with triple-negative breast cancer //Breast cancer research and treatment. – 2015. – Т. 150. – No. 2. – Р. 389-394.
Открыт S. Tavtigian в 1995
Вдвое крупнее
Устроен сложнее
Расположен на плече 13-й хромосомы (локус 13q12-13)
Аутосомно-доминантный тип наследования
Гены-супрессоры

Схематическое изображение нормального функционирования генов BRCA1/2 и процессов при инактивации их функциональной активности.
Изображение: Т.Ю.Смирнова и др. Рак молочной железы и яичников. Роль наследственных факторов. //Опухоли женской репродуктивной системы, №4, 2007.

Venkitaraman, A. R. (2009). Linking the Cellular Functions of BRCA Genes to Cancer Pathogenesis and Treatment. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 4(1), 461–487.

Venkitaraman, A. R. (2009). Linking the Cellular Functions of BRCA Genes to Cancer Pathogenesis and Treatment. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 4(1), 461–487.

CHEK2, P53 GENES
Apostolou P, Papasotiriou I Current perspectives on CHEK2 mutations in breast cancer // Breast Cancer: Targets and Therapy. - 2017.

Аутосомно-доминантное наследование
Опухолевый супрессор
Кодирует белок, вовлеченный в различные процессы регуляции клеточного цикла: стабильность генома, контроль клеточного деления и репарации ДНК
Многофункциональный опухолевый супрессор
Кодирует белок, вовлеченный в различные процессы регуляции клеточного цикла: его контроль, гомеостаз, апоптоз и репарацию ДНК
Мутация приводит к: остановке клеточного цикла, подавлению индукции апоптоза, снижению эффективности репарации ДНК, стимуляции неоангиогенеза, ослаблению контроля за длиной теломер и блокированию дифференцировки клетки
CHEK2
P53
Любченко Н.Л., Семьянихина А.В. СИНДРОМ ЛИ—ФРАУМЕНИ: ТР53-АССОЦИИРОВАННЫЕ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2012. - №2.
Apostolou P, Papasotiriou I Current perspectives on CHEK2 mutations in breast cancer // Breast Cancer: Targets and Therapy. - 2017.

Строение молочной железы

Предраковые заболевания МЖ
Внутрипротоковая папиллома
Листовидная фиброаденома
Пролиферирующая форма мастопатии

Локализация опухолевого узла

Международная гистологическая классификация (2012)
Эпителиальные опухоли
o Микроинвазивный рак
Инвазивный рак молочной железы
o Инвазивный рак без признаков специфичности (NST)
▪ Плеоморфныи ̆рак
▪Рак с гигантскими остеокластоподобными стромальными клетками
▪ Рак с трофобластической дифференцировкой
▪ Рак с меланомоподобными участками
o Инвазивный дольковый рак
▪ Классический дольковый рак
▪ Солидный дольковый рак
▪ Альвеолярный дольковый рак
▪ Плеоморфный дольковый рак
▪ Тубулярный дольковый рак
▪ Смешанный дольковый рак
o Тубулярный рак
o Криброформный рак
o Муцинозный рак
o Рак с признаками медуллярности
▪ Медуллярный рак
▪ Атипичный медуллярный рак
▪ Инвазивный рак без признаков специфичности (NST) с признаками медуллярности
o Рак с апокринной дифференцировкой
o Рак с перстневидно-клеточной дифференцировкой
o Инвазивный микроппапиллярный рак
o Метапластический рак без признаков специфичности
▪ Железисто-плоскоклеточный рак низкой степени злокачественности
▪ Фиброматозо-подобный метапластический рак
▪ Плоскоклеточный рак
▪ Веретеноклеточный рак
▪ Метапластический рак с мезенхимальной дифференцировкой
▪ Хондроидная дифференцировка
▪ Костная дифференцировка
▪ Другие типы мезенхимальной дифференцировки
▪ Смешанный метапластический рак
▪ Миоэпителиальный рак
o Редкие типы
▪ Рак с нейроэндокринными признаками
▪ Нейроэндокринная опухоль, высоко дифференцированная
▪ Нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак)
▪ Рак с нейроэндокринной дифференцировкой
▪ Секреторный рак
▪ Инвазивный папиллярный рак
▪ Актинический рак
▪ Мукоэпидермоидный рак
▪ Полиморфный рак
▪ Онкоцитарный рак
▪ Липидсодержащий рак
▪ Гликоген содержащий светлоклеточный рак
▪ Рак сальной железы
▪ Опухоли типа слюнной железы/кожной железы
▪ Цилиндрома
▪ Светлоклеточная гидраденома

По клиническому течению выделяют:
Узловая форма
Диффузная форма
•инфильтративно-отечную форма
•маститоподобную форма
•рожистопадобную форма
•панцирный вариант рака
Болезнь Педжета

Узловая форма

Диффузная форма
•Инфильтративно-отечная форма
•Маститоподобная форма
•Рожистоподобная форма
•Панцирный вариант рака

Болезнь Педжета
Поверхностный рак соска и ареолы молочной железы, проявляющийся гиперкератозом вследствие интрадермального роста опухоли, а также экземоподобными изменениями кожи с участками изъявления.
Никитина Е.А. Рак Педжета молочной железы // ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ. - 2016. - №4.

TNM классификация (8-ое издание)
T
Клинические рекомендации общероссийской общественной организации "Российское общество онкомаммологов" по диагностике и лечению рака молочной железы / под ред.: В. Ф. Семиглазова, Р. М. Палтуева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 400 с. (Шифр 618.19-006.04 К 49)
Mahul B., Amin American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer Staging Manual 8th ed. . - New York: 2017.

Классификация РМЖ по стадиям

Прогностические факторы РМЖ.
Молекулярно-генетическая классификация

Современные прогностические системы
The Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012;490(7418):61-70
Гришина К.А. Молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы//ОПУХОЛИ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ. – 2016.
PAM50
Oncotype DX

Пути лимфооттока
Пути лимфооттока в регионарные лимфатические узлы молочной железы с учетом квадранта:
1 - околоареолярная сеть лимфатических сосудов (сплетение Саппея); 2 - узел Бартельса, узел Соргцуса; 3 - латеральные подмышечные лимфатические узлы; 4 - центральные подмышечные лимфатические узлы; 5 - подлопаточные лимфатические узлы; 6 - подключичные лимфатические узлы; 7 - надключичные лимфатические узлы; 8 - парастернальные лимфатические узлы; 9 - позадигрудинные лимфатические узлы; 10 - межгрудинные лимфатические узлы (узел Роттера); 11 - лимфатические сосуды, направляющиеся в эпигастральную область
Схема лимфооттока из молочной железы:
1 - парамаммарные лимфатические узлы; 2 - центральные подмышечные лимфатические узлы; 3 - подключичные лимфатические узлы; 4 - надключичные лимфатические узлы; 5 - глубокие шейные лимфатические узлы; 6 - парастернальные лимфатические узлы; 7 - перекрестные лимфатические пути, соединяющие лимфатические системы обеих молочных желез; 8 - лимфатические сосуды, идущие в брюшную полость; 9 - поверхностные паховые лимфатические узлы
Чиссов В.И. Онкология. - М.: Гоэтар-медиа, 2012.

Пути метастазирования
1. Лимфогенное
2. Гематогенное
1. Регионарное (лимфогенное) - в лимфатические узлы.
1.1. Подмышечные.
1.2. Подлопаточные.
1.3. Подключичные.
1.4. Надключичные.
1.5. Парастернальные.
2. Отдаленное (лимфогематогенное) - в следующие структуры.
2.1. Контралатеральные подмышечные лимфатические узлы.
2.2. Контралатеральные надключичные лимфатические узлы.
2.3. Мягкие ткани, кожу.
2.4. Печень.
2.5. Легкие.
2.6. Кости: тела позвонков, тазовые, бедренные и др.
2.7. Плевру.
2.8. Яичники.
2.9. Головной мозг и другие органы.
3. Гематогенное
3.1. Кости
3.2. Легкие
3.3. Печень
3.4. Кожа
Чиссов В.И. Онкология. - М.: Гоэтар-медиа, 2012.

Клиническая картина
Жалобы могут отсутствовать!
Клиническая симптоматика зависит от формы РМЖ и степени поражения.
При первичном обращении пациенты могут предъявлять жалобы на:
Боли
Пальпируемый болезненный/безболезненный опухолевый узел(ы)
Выделения из соска
Втяжения соска
Деформация молочной железы
Гиперемия молочной железы
Изъязвления в области опухолевого узла
Пальпируемые подмышечные лимфатические узлы (выявленные при самообледовании)
Пауков В.С. Патологическая анатомия. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.

Кожные проявления

Кожные проявления
Симптом «лимонной корки»
Симптом умбиликации
Симптом площадки
Симптом Прибрама
Симптом Кенига
Симптом Краузе
Симптом Пайра

Кожные проявления РМЖ
Симптом «лимонной корки»

Кожные проявления РМЖ
Симптом умбиликации

Кожные проявления РМЖ
Симптом площадки

Кожные проявления РМЖ
Симптом Краузе - выраженное утолщение соска и складки ареолы.

Кожные проявления РМЖ
Симптом Пайра – полная неподвижность опухоли свидетельствует о значительной сте­пени прорастания опухоли в грудную стенку.

Кожные проявления РМЖ
Симптом Прибрама - смещение опухоли вместе со смещаемым со­ском свидетельствует о прорастании, инфильтрация протоков
Симптом Кенига - четкое прощупывание опухолевого узла при прижатии молочной железы ладонью к грудной клетке

Кожные проявления РМЖ

Кожные проявления РМЖ

Скрининг и ранняя диагностика РМЖ
I. «Золотой стандарт» диагностики РМЖ – билатеральная маммография
Диагностическая маммография
+ Жалобы
+ Симптомы РМЖ
Скрининговая маммография
– Жалобы
– Симптомы РМЖ
II. Регулярный профилактический осмотр МЖ (гинеколог, маммолог)
III. Ежемесячное самообследование МЖ
Женщины репродуктивного периода – I фаза менструального цикла, 3-14 день
Женщины в менопаузе – в любой день, установленный ими самостоятельно

Скрининг и ранняя диагностика РМЖ
Нет факторов риска

Скрининг и ранняя диагностика РМЖ
МРТ
Мутация гена BRCA1/BRCA2, герминальная мутация p53, мутация в гене PTEN
Лучевая терапия в анамнезе в возрасте 10 – 30 лет
Dennis A. Casciato Manual of Clinical Oncology (Lippincott Manual) . - Seventh Edition изд. - Los Angeles: 2012. - 928 с.

Скрининг и ранняя диагностика РМЖ
УЗИ МЖ
Пациентки до 35-40 лет
Дифференцирования солидных и кистозных образований;
Оценка непальпируемых образований, выявленных при скрининговой маммографии;
Коррекция движения иглы при биопсии непальпируемых/нечетко локализуемых опухолей;
Контроль эффективности лечения;
Контроль за состоянием имлантированных протезов.

Диагностика
I. Первичные обследование
Сбор анамнеза
Осмотр
Физикальные методы обследования (пальпация МЖ и л/y)
II. Лабораторные методы исследования (ОАК, ОАМ, БХ крови, онкомаркеры, оценка овариального резерва)
II. Инструментальные методы исследования
Маммография (рентгенологическая, цифровая)
УЗИ молочных желез и регионарных зон
МРТ молочных желез
C целью оценки распространённости опухолевого процесса
R-графия грудной клетки; по показаниям – КТ/МРТ грудной клетки;
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза, по показаниям – КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием;
• сканирование костей + R-графия зон накопления РФП – у пациентов местнораспространенным и метастатическим раком.
III. Интервенционные методы исследования (ТАБ, ТИБ л/y трепан-биопсия)
IV. Морфологические методы исследования (ИГХ, FISH диагностика, цитологический метод исследования)
V. Генетические методы исследования (выявление мутаций BRCA, CHEK, p53 и др.)

Диагностическая маммография
Инфильтрирующий рак

Диагностическая маммография
Рак in situ. Мелкие сгруппированные известковые
включения, не образующие конгломераты.

Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ
Проведение ТАБ под контролем ультразвука значительно улучшает состав и объем клеточного субстрата в пунктате, снижает вероятность аспирации крови и кистозной жидкости.
ТАБ повышает диагностическую информативность цитологического исследования.
Возможность постановки диагноза при непальпируемых образованиях в молочной железе.
Постановка диагноза при наличии образований кистозно-солидной структуры.
Цитологическая верификация диагноза при наличии в кистозных образованиях пристеночно расположенных структур солидного характера.
Проведение в амбулаторных условиях.
Исследование л/y при подозрении на метастатическое поражение.

Позволяет получить столбик ткани
Позволяет получить гистологическую верификацию опухоли
Возможно последующее проведение ИГХ, FISH,CISH.
Трепан биопсия под контролем УЗИ
Муталимова К.Б., Тамаева Ф.А. Роль инвазивной процедуры трепан-биопсии в верификации новообразований молочных желез // III Национальный конгресс «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению». - 2018.

Цитологическое исследование

Иммуногистохимическое исследование
Цель – исследование молекулярно-биологических прогностических факторов
Персонализированный подход к дальнейшему лечению
PR
ER
HER2/neu
Ki67

Клиническое наблюдение
ФИО: Пациента Г.
Возраст: 35 лет.
Основной диагноз: С50.4 Рак левой молочной железы усТ1N0M0 PR, IIA ст, люминальный тип В, Her2/neu –позитивный подтип. Носитель мутации BRCA1 (tp53) и СHEK2. Состояние после комплексного лечения (НАПХТ + О + Лапароскопическая двухсторонняя аднексэктомия).
Из анамнеза: Самостоятельно обнаружила образование в левой молочной железе в мае 2017 года во время грудного вскармливания. Обратилась к врачу по месту жительства, где по данным клинико-инструментального обследования был диагностирован рак. Самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена. При пересмотре готовых препаратов №51063-65/Б. ИГХ: РЭ-8баллов; РП-6баллов; Her2/neu- 3+; Ki67 – 60%. Гистологически – инвазивный рак молочной железы без признаков специфичности, GII солидного строения с фокусами внутрипротокового cr in situ.

Клиническое наблюдение

Пациентка через 10 дней после проведения
реконструктивно-пластической операции