Современные миорелаксанты презентация

ФИЗИОЛОГИЯ
НЕЙРОМЫШЕЧНОГО
СОЕДИНЕНИЯ

• Моторная единица - аксон с иннервируемыми мышечными волокнами
• Один аксон – множество мышечных волокон (миоцитов)
• Один миоцит – один аксон (концевая пластинка)
• Один нейрон иннервирует 3-1000 мышечных волокон

Рецепторы
• В одном синапсе до 5-10 млн рецепторов
• Плотность рецепторов ‐ 10000-20000/нм2
• Пресинаптические рецепторы - регуляция высвобождения ацетилхолина
• Постсинаптические рецепторы - активация каналов и деполяризация постсинаптической мембраны

Структура
ацетилхолинового
рецептора
Ацетилхолин
Нервный импульс
Вход Са+ в нервное окончание
Высвобождение ацетилхолина
Взаимодействие ацетилхолина с рецептором
Увеличение проницаемости для Na+ и K+
Увеличение уровня Na+ внутри клетки
Поляризация мембраны
Потенциал действия
Сокращение мышцы
Нервно-мышечный синапс -
химический

• Каждая везикула ‐ 10-50 тыс молекул ацетилхолина
• Каждый импульс ‐ активация примерно 50-60 везикул
• >25% рецепторов заняты ‐ сокращение

Показания для использования миорелаксантов
Обеспечение миорелаксации для выполнения оперативного вмешательства (создание оптимальных условий для работы хирурга)
Облегчение условий для ИВЛ
Облегчение условий для обеспечения проходимости дыхательных путей (ларингоскопии и интубации трахеи)

Ограничение применения
Отсутствие условий обеспечения проходимости дыхательных путей и ИВЛ
У пациентов, находящихся в сознании. Миорелаксанты – не анальгетики и анестетики!
Риск развития аллергической реакции

Современные проблемы миорелаксации
Индивидуальная вариабельность действия миорелаксантов
Трудность управления – несовершенство восстановления НМП, остаточное действие миорелаксантов и его последствия
Ситуации «невозможно интубировать ‐ невозможно вентилировать»

Идеальный миорелаксант
1. Недеполяризующий механизм действия
2. Быстрое наступление блока
3. Короткая продолжительность действия
4. Быстрое разрешение нервно-мышечного блока
5. Отсутствие кумуляции
6. Отсутствие нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему
7. Отсутствие способности к высвобождению гистамина
8. Возможность декураризации
9. Высокая сила действия
10. Образование фармакологически неактивных метаболитов

История
23 Января 1942 г. Монреаль
Г. Гриффит и Э. Джонсон
(G.Griffith & E.Johnson) впервые использовали миорелаксант интокострин (очищенный тубокурарин) при аппендэктомии на фоне циклопропанового наркоза

Время появления миорелаксантов в мире

Недеполяризующий блок
Деполяризующий блок
Ультракороткая
Атракурий
Бензилизохинолины
Средняя
Длительная
Тип блока
Структура
Вещество
Продолжительность действия
Цис-атракурий
Мивакурий
Векуроний
Рокуроний
Панкуроний
Сукцинилхолин
Аминостероиды
Нервно-мышечная блокада
Классификация миорелаксантов
Пипекуроний
< 8 мин
≤ 20 мин
Короткая
≤ 50 мин > 50 мин

ХАРАКТЕРИСТИКА
И
ОСОБЕННОСТИ
МИОРЕЛАКСАНТОВ

Деполяризующий блок
Действие аналогично действию ацетилхолина
Активация постсинаптических рецепторов
Открытие и последующая инактивация каналов
Деполяризация, затем прекращение распространения потенциала действия (генерализованные миофасцикуляции)
Отсутствие сокращения (миорелаксация)

Суксаметоний

Суксаметоний
ED95 = 0,51-0,63 мг/кг
Хорошие условия для интубации
30–60 с (1 мг/кг) Dur90 = 9-13 мин
Время полужизни – 47 с

Суксаметоний
Самый быстрый – интубация
Самый короткий – трудная интубация
Но…

Суксаметоний
Разрушается бутирилхолинэстеразой (син.: псевдохолинэстераза, плазменная холинэстераза)
Атипичная псевдохолинэстераза 1:3000
Снижение количества нормального фермента:
- печеночная недостаточность
- ожоги
- старость
- беременность
- дефицит массы тела, нарушения питания
- злокачественные новообразования
- пероральные контрацептивы
- ингибиторы МАО
- блокаторы холинэстеразы

Суксаметоний
Фармакологического антагониста нет
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин) увеличивает время действия (до 60 мин!)
Рассчитываем на короткую продолжительность действия!

Возможные побочные эффекты и осложнения, связанные с сукцинилхолином
Осложнения, связанные с деполяризацией: мышечные фасцикуляции, миалгии, повышение ВЧД, ВГД, ВЖД
Продленная блокада (дефицит холиэстеразы)
Дисритмии (бради- и тахиаритимии)
Анафилаксия
Миоглобинемия/миоглобинурия (может провоцировать ОПН)
Гиперкалиемия
Злокачественная гипертермия

Суксаметоний: побочные эффекты
– Повышение давления:
Внутриглазного – не устраняется прекураризацией!
Внутричерепного
Внутрижелудочного
– Миалгии в послеоперационном периоде
– Гиперсаливация (необходим атропин в премедикации)
– Ригидность жевательной мускулатуры, миоглобинемия
– Злокачественная гипертермия
устраняется прекураризацией

Суксаметоний: противопоказания
– Кардиоваскулярные (холинэргические эффекты)
брадикардия, узловой ритм, желудочковые аритмии
– Гиперкалиемия, (в норме повышает К+ на 0,5 ммоль/л)
Почечная недостаточность
Ацидоз и гиповолемия
Детский возраст
Множественные травмы
Ожоги
Нервно-мышечные заболевания (дистрофии, парезы)
Длительная иммобилизация

Суксаметоний
Прекураризация – предварительное введение небольшой дозы недеполяризующего миорелаксанта с целью уменьшить побочные эффекты деполяризации
10% «интубирующей» дозы недеполяризующего миорелаксанта
За 3-5 мин до введения суксаметония
Дозу суксаметония увеличить на 50%, т.е. 1,5-2 мг/кг

Суксаметоний
Преимущества
Быстрое начало действия
Короткая продолжительность действия
Низкая цена
Недостатки
Большое количество противопоказаний и побочных эффектов

Недеполяризующий блок
Конкурентная блокада холинергических рецепторов
Антагонистическое действие → ионные каналы не активируются и остаются закрытыми
Деполяризация мембраны не происходит (нет характерных побочных эффектов)
Взаимодействие с пресинаптическими рецепторами
Уменьшение выброса АЦХ
Эффект угасания при мониторинге

Недеполяризующие миорелаксанты.
Недостатки.
Медленное начало действия
Кумуляция
Зависимость от состояния почек/печени
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Высвобождение гистамина (преимущественно бензилизохинолины)
Остаточный блок

Пипекуроний
АРДУАН, ВЕРО-ПИПЕКУРОНИЙ, АПЕРОМИД
ED95 - 0,07–0,09 мг/кг
Интубация – 0,07-0,09 мг/кг
Поддержание – 0,01-0,02 мг/кг
Время до проведения интубации 3-5 мин
Продолжительность действия – 60-90 мин
Лиофилизат, требует разведения
Ампулы, по 4 мг препарата
Хранение при температуре 2-8°C

Пипекуроний
Дезацетилирование в печени с образованием метаболитов
Обладают 50% активностью пипекурония,
Выводится в основном через почки (70%) и желчь (20%)

Пипекуроний
Преимущества
Гемодинамическая стабильность
Минимальное влияние на высвобождение гистамина
Низкая цена
Недостатки
Кумуляция
Длительность действия
Активные метаболиты
Высокий риск остаточного блока
Почечная элиминация
Необходимость разведения

Атракурий (тракриум)
ED95 – 0,25 мг/кг
Интубация - 0,5-0,6 мг/кг
Поддержание 0,3 мг/кг
Время до интубации 2-3 мин
Продолжительность действия 20-40 мин
Раствор 10 мг/мл, ампулы 2,5 или 5 мл
Хранение 2-8°С

Атракурий (тракриум)
Элиминация Хофманна и эфирный гидролиз под действием неспецифических эстераз плазмы (60-90%)
Почки 10-40%

Атракурий (тракриум)
Гистаминолиберация:
• гипотензия, тахикардия
бронхоспазм
кожные проявления (эритема)
- Метаболиты – лауданозин – токсичность ЦНС, гипотензия

Атракурий (тракриум)
Преимущества
Возможность применения у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью
Готовый к применению раствор
Недостатки
Зависимость от температуры тела и рН
Токсичные метаболиты
Влияние на гемодинамику
Гистаминолиберация
Не подходит для быстрой последовательной индукции анестезии

Цисатракурий (нимбекс)
Изомер атракурия с высокой активностью
ED95 – 0,05 мг/кг
Интубационная доза 0,1-0,2 мг/кг (3 ED95)
Поддержание - 0,05 мг/кг
Время до проведения интубации – 2-3 мин
Продолжительность действия – 40-60 мин
Стерильный водный раствор
2 мг/мл, ампулы 2,5 мл, 5 мл и 10 мл
Хранение: 2-8 °

Цисатракурий (нимбекс)
77% - элиминация Хофманна
Остальное – экскреция почками
Нежелательные реакции: гистаминолиберация (меньшая, по сравнению с атракурием)

Цисатракурий (нимбекс)
Преимущества
Возможность применения у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью
Готовый к применению раствор
Меньший по сравнению с другими бензилизохинолинами риск гистаминолиберации
Недостатки
Зависимость от температуры тела и рН
Гистаминолиберация
Не подходит для быстрой последовательной индукции анестезии

Рокуроний
(эсмерон)
ED95 – 0,3 мг/кг
Интубационная доза 0,6-0,9 мг/кг
Время до проведения интубации 60 с
Поддержание 0,1-0,2 мг/кг
Продолжительность действия – 30-40 мин
Раствор для инъекций – 50 мг во флаконе по 5 мл (10 мг/мл)
Хранение при t=2-8°С, 12 недель при комнатной температуре
После вскрытия раствор стабилен в течение 24 ч

Рокуроний (дозозависимый эффект)

Рокуроний (эсмерон)
Частично метаболизируется печенью, метаболиты не обладают миорелаксирующим эффектом
Выведение с желчью – 65-70% Почки – 30-35%

Рокуроний (эсмерон)
Преимущества
Самое быстрое начало действия среди недеполяризующих миорелаксантов
Дозозависимый эффект
Низкая частота гистаминолиберации
Нет активных метаболитов
Раствор, готовый к употреблению
Недостатки
Печеночная элиминация
Возможна болезненность при введении

ОСОБЫЕ
УСЛОВИЯ

Почечная
недостаточность
Атракурий и цистракурий – продолжительность действия не меняется
Рокуроний – продолжительность действия увеличивается
Пипекуроний – почки – основной путь элиминации - противопоказан

Печеночная
недостаточность
Высокий объём распределения – увеличивается время начала и продолжительность действия релаксантов – увеличить начальную дозу, уменьшить поддерживающую
Атракурий и цисатракурий – фармакология не меняется, но возможно накопление лауданозина
Возможно снижение синтеза псевдохолинэстеразы – увеличение длительности действия сукцинилхолина
Пипекуроний – препарат выбора

Ожирение
Заряженные молекулы (миорелаксанты) не могут поглощаться жировой тканью
Расчет на идеальную (ИМТ) или скорректированную (120% ИМТ) массу тела

Беременность
До извлечения плода - суксаметоний
После извлечения - любой миорелаксант

Ожоги и травмы
Снижение чувствительности к недеполяризующим релаксантам
Повышенная чувствительность к суксаметонию
При ожогах суксаметоний противопоказан
Риск гиперкалиемии может сохраняться в течение 3 лет после травмы!

Нервно-мышечные заболевания
Миастения, миопатии, миотонии
Суксаметоний – действие непредсказуемо. Применение не рекомендуется
Недеполяризующие – как правило, повышенная чувствительность
Нейромышечный мониторинг обязателен!

ПРЕПАРАТЫ И УСЛОВИЯ,
ВЛИЯЮЩИЕ НА
НЕЙРОМЫШЕЧНУЮ
ПЕРЕДАЧУ

Ингаляционные анестетики
DES>SEV>ISO>HAL>N2O
Механизм:
Центральный эффект
Инактивация постсинаптических рецепторов
Усиление сродства миорелаксантов к
рецепторам

Антибиотики
Аминогликозиды, полимиксин, линкомицин, клиндамицин:
Угнетение пресинаптического высвобождения АЦХ
Снижение чувствительности постсинаптических рецепторов
Тетрациклин – снижение чувствительности постсинаптических рецепторов
Цефалоспорины и пенициллины – не влияют на НМП

Гипотермия
Сила сокращения снижается на 10-15% на каждый градус ниже 35,2°С
Снижение экскреции
Замедление диффузии «синаптическая щель – плазма»
Замедление элиминации Хофманна
Изменение аффинитета рецепторов

Местные анестетики – пресинаптическое и постинаптическое действие
Фуросемид – уменьшает высвобождение АЦХ
MgSO4 – пресинаптическое и постинаптическое действие
Кальций – усиливает высвобождение АЦХ

БЫСТРАЯ
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНАЯ
ИНДУКЦИЯ

Быстрая последовательная индукция
Преоксигенация
Анестетик (± опиаты)
Прием Селлика
Сукцинилхолин (Рокуроний)
Интубация и раздувание манжетки
Окончание Селлика, ИВЛ

Основные правила быстрой
последовательной индукции
Преоксигенация
Быстрая и достаточная анестезия
Интубация в течение 60-90 с
Давление на перстневидный хрящ от введения анестетика до раздувания манжеты

Время развития максимального эффекта после ED95

Миорелаксанты - начало действия

Слайд 7
Время начала действия рокурония короче, чем у других недеполяризующих МР
Медиана времени до развития максимального нейромышечного блока
после введения МР
Медиана времени развития максимальнго НМБ, минут
Рокуроний 0,6 мг/кг
(n = 15)
Цисатракурий
0,1 мг/кг
(n = 14)в
Атракурий
0,5 мг/кг
(n = 15)
Мивакурий 0,15 мг/кг
(n = 15)
Векуроний 0,08 мг/кг
(n = 13)г
а P < 0,01 в сравнении с мивакурием и векуронием; б P < 0,01 в сравнении с атракурием и рокуронием; в Один пациент был исключен в связи с нарушением протокола; г Два пациента были исключены в связи с нарушением протокола.
1. Carroll MT et al. Anaesthesia. 1998;53:1169–1173.