Тромбопрофилактика у пациентов с ФП как путь снижения смертности от неинфекционных заболеваний презентация

Инсульт значительно повышает смертность:
Во всем мире ежегодно инсульт развивается у 15 миллионов человек, 5 миллионов из которых погибает1
В США инсульт развивается приблизительно у 795,000 человек; каждая 18 смерть – из-за инсульта2
Инсульт – основная причина длительной тяжелой инвалидизации:
К постинсультным нарушениям относят параличи, боль, речевые и когнитивные расстройства, снижение памяти, мыслительной и эмоциональной сферы3
Абсолютное количество инсультов во всем мире продолжает расти одновременно со старением популяции1
2
1. WHO 2004 available at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf;
2. Lloyd-Jones et al. Circulation 2009; 3. NINDS 2008 available at http://www.ninds.nih.gov/disorders/stroke/poststrokerehab.htm#disabilities
Инсульт: важная проблема
здравоохранения

Рецидивы инсульта в зависимости от связи с фибрилляцией предсердий
2
0
2
4
6
8
10
12
4
6
8
10
Месяцы после события
Кумулятивная вероятность
рецидива (%)
Без ФП
0
Популяционное исследование: вероятность рецидива инсульта (фатального и нефатального)
ФП
p=0.04
Marini et al, 2005
3

Шкала стратификации риска CHADS2 в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий
CHF (Хроническая сердечная недостаточность) +1
Hypertension (Артериальная гипертензия) +1
Age >75 (возраст более 75 лет) +1
Diabetes mellitus (Сахарный диабет) +1
Prior Stroke or TIA (Перенесенный инсульт или ТИА) +2
1 или 2 балла назначаются при наличии соответствующего фактора риска из вышеприведенного списка.
Риск развития инсульта – низкий, средний или высокий – определяется суммарным баллом.
Шкала CHADS2 не учитывает все возможные факторы риска, что может приводить к его недооценке.
Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008
4

Баллы по шкале CHADS2 и риск инсульта у пациентов с ФП
Gage BF et al, 2001.
*На 100 пациенто-лет без антитромботической терапии
5

CHADS2 и CHA2DS2-VASc
*инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий, атеросклероз аорты
Lip GY et al, 2010.
6

Баллы по шкале CHA2DS2-VASc и риск инсульта у пациентов с ФП
*Или фракция выброса левого желудочка ≤40%)
Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124; Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429
7

Риск ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий увеличен в 5 раз
Стандартизованная по возрасту заболеваемость инсультом за 2 года / 1 000
Пациенты с ФП
Пациенты без ФП
Отношение рисков = 4.8
p<0.001
0
10
20
30
40
50
60
Wolf et al. Stroke 1991
Фремингемское исследование (n=5,070)
8

Значительная и стойкая инвалидизация после инсульта
50%
35%
31%
26%
Kelly-Hayes et al. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003
26%
19%
A Через 6 месяцев после инсульта
a
9

Частота цереброваскулярных заболеваний 450 человек на 100 тыс. населения.
Показатели смертности 280 человек на 100 тыс.
Смертность от сосудистых заболеваний мозга в нашей стране занимает 2-е место, уступая лишь смертности от кардиоваскулярных заболеваний.
Инвалидизация вследствие инсульта занимает ведущее место среди причин первичной инвалидности.
Россия занимает 1-е место по уровню смертности среди мужчин 35–74 лет, как от инсульта, так и сердечнососудистых заболеваний в целом
В развитых странах Европы, Азии и Америки отмечается снижение заболеваемости и смертности от инсульта в возрастной группе до 75 лет, что обусловлено программой первичной и вторичной профилактики инсульта..
Gusev E.I. Jepidemiologija insul’ta v Rossii / E.I. Gusev, V.I. Skvortsova, L.V. Stahovskaja // Zhurn. nevrol. i psihiatr. Pril.: Insul’t – Stroke, 2003, no.8, pp. 4–9.
10
Российская статистика

Вне зависимости от того, какая стратегия лечения фибрилляции предсердий будет выбрана (контроль ритма или частоты), ключевой позицией остается профилактика тромбоэмболических событий 1,5
11

Профилактика осложнений
Исследования последних лет указывают, что профилактика ТЭО может иметь большее значение для продления жизни, чем антиаритмическая терапия, направленная на поддержание синусового ритма. Применение в нужных случаях антитромботических препаратов помогает существенно уменьшить риск неблагоприятного исхода у больных с любой формой ФП.
12

Рекомендации ESC 2012
“Большие” факторы риска:
Инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия в анамнезе
Возраст ≥ 75 лет
Клинически значимые “не-большие” факторы риска:
Сердечная недостаточность или умеренная или тяжелая систолическая дисфункция левого желудочка (например, фракция выброса левого желудочка < 40%)
Артериальная гипертензия
Сахарный диабет
Женский пол
Возраст 65–74 лет
Заболевания сосудов
Camm et al, 2012
ОАК предпочтительны для всех пациентов с наличием как минимум одного фактора риска шкалы CHA2DS2-VASc
(за исключением женщин моложе 65 лет без других факторов риска)
* ОАК – оральные антикоагулянты
13

Рекомендации ESC 2012 (II)
Терапия антитромбоцитарными препаратами
комбинация аспирина и клопидогреля или, что менее эффективно, аспирин
должна быть рассмотрена только в случае, если пациент отказывается от приема любого из возможных ОАК: и антагонистов витамина К, и новых оральных антикоагулянтов, а также при невозможности приема ОАК*, которая не связана с геморрагическими осложнениями.
* ОАК – оральные антикоагулянты

Ограничения терапии АВК
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S.
Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: ОЖИДАЕМЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА
Повышение комплаентности
Улучшение соотношения риск-польза
Меньшее влияние на привычный образ жизни
Улучшение качества жизни пациента
Меньшая трудозатратность
Снижение административных затрат
Mavrakanas T et al. Pharmacol Ther 2011;130:46–58
16

TFPI (тифакодин)
Фондапаринукс
Идрапаринукс
Ксабаны:
Ривароксобан
Апиксабан
Эдоксабан
LY517717
YM150
PRT-054021
Гатраны:
Ксилмегатран
Дабигатран
Оральные
Парентеральные
DX-9065a
Отамиксабан
X
IX
IXa
VIIIa
Va
II
Фибрин
Фибриноген
AT
APC (дротрекодин альфа)
sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2008
TTP889
Новые антикоагулянты

Свойства тромбина
*активируемый тромбином ингибитор фибринолиза
J . ANSELL Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target?
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 5 (Suppl. 1): 60–64 2007

Преимущество ингибирования Xa фактора
Оптимальный антикоагулянтный эффект
Xa фактор: центральная роль в коагуляционном каскаде
1 молекула Xa фактора генерирует ~1,000 молекул тромбина
Ингибирование генерации тромбина
Не происходит ингибирования уже существующего тромбина, участвующего в первичном гемостазе
Предполагаемый более широкий терапевтический диапазон блокаторов Xa фактора, по сравнению с блокаторами тромбина
Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–1247
19
«Исследования in-Vitro показали, что по сравнению с ингибиторами фактора Ха, прямые ингибиторы тромбина ассоциированы с пародоксальной гиперкоагуляцией, что вероятно вызвано предотвращением тромбин-индуцированной активации протеина C. Это естественный антикоагулянт, являющийся частью системы отрицательной обратной связи, запускающийся после генерации тромбина» (Mak K-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open 2012;2:e001592. doi:10.1136/ bmjopen-2012-001592)

10 успешно завершенных клинических исследований III фазы, которые достигли или превзошли конечную точку эффективности
Ривароксабан – самый изученный из всех новых антикоагулянтов.
61045 пациентов включено в исследования III фазы

Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов после плановой операции эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов. (программа исследований RECORD) 2008 год.(зарегистрировано в России)
Лечение тромбоза глубоких вен и профилактика рецидива ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии после острого ТГВ у взрослых; (на основании результатов исследований EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-Extension) Декабрь 2011 г. Европа.
2 ноября 2012 (США)
Ксарелто – одно решение для нескольких проблем. Зарегистрированные в мире и России показания

Антикоагулятная терапия у пациентов с почечной недостаточностью
Новые антикоагулянты выводятся почками1
Однако степень выведения отличается1
53
Противопоказано для пациентов с почечной недостаточностью
возможно изменение дозировки
1. Eriksson BI et al, 2011; 2. Weinz C et al, 2009; 3. Raghavan N et al, 2008; 4. Ogata K et al, 2010;
5. Blech S et al, 2008; 6. Xarelto Summary of Product Characteristics 2011.
*33% неизмененного препарата после метаболизирования в неактивную форму
#Ожидаемый процент от пероральной дозы
†средний процент после внутривенного введения через 24 часа после первой дозы

23
Варфарин до достижения МНО 2,5 (2–3)
Ривароксабан 20 мг однократно
Клиренс креатинина 30–49 мл/мин:
Ривароксабан 15 мг однократно
Месяц 0
~ Месяц 12–32#
Месяц 13–33
N=14,269
* По окончании набора 10% пациентов с 2-мя факторами риска, оставшиеся пациенты должны были иметь ≥ 3 факторов риска или инсульт/ТИА/системную эмболию вне ЦНС.
# Продолжительность терапии у всех пациентов была различной, поскольку исследование было ограничено развитием событий. Исследование продолжалось около 42 месяцев
Исследование ROCKET AF:
ривароксабан против варфарина
Patel et al, 2010
Рандомизированное, двойное слепое, с двойным плацебо-контролем,
ограниченное развитием событий исследование III фазы

24
Демографические данные: факторы риска
*только СН
1. Patel MR et al, 2011; 2. Hacke W and Hankey G. 2011; 3. Connolly SJ et al, 2009; 4. Lopes RD et al, 2010;
5. Connolly SJ et al, 2011; 6. Granger CB et al. 2011.

Больные , строго соблюдавшие
лечение (on treatment)
Достоверное снижение
относительного риска инсульта на 21%
Исследование ROCKET AF:
результаты – частота инсультов
Все больные, включенные в
исследование Rocket AF
(Intention-to-treat)
ОР на 21%
Patel et al, 2010

26
ROCKET AF – компоненты первичной точки эффективности
Популяция оценки безопасности – в период лечения
*Статистически значимо
Преимущество
Ривароксабан
Преимущество
Варфарина
Hazard ratio
и 95% ДИ
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

27
ROCKET AF – исходы инсультов
Популяция оценки безопасности – в период лечения
*Основываясь на оценке врачами состояния пациентов по модифицированной шкале Ранкин:
0–2=без инвалидизации, 3–5=инвалидизация, и 6=смерть
Преимущество Ривароксабана
Преимущество
Варфарина
Hazard ratio
and 95% CIs
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

28
Популяция оценки безопасности в период лечения
*Статистически значимо
ROCKET AF – анализ кровотечений
«Большие» кровотечения из отделов ЖКТ (верхних, нижних, прямой кишки):
Ривароксабан=224 события (3.2%); Варфарин=154 события (2.2%); p<0.001*
Относительный риск
95% ДИ
Преимущество Ривароксабан
Преимущество
Варфарин
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

Резюме
Эффективность:
Ривароксабан обладает не меньшей эффективностью чем варфарин как средство профилактики инсульта и внемозговой эмболии
Ривароксабан эффективнее варфарина у пациентов, соблюдающих назначение и принимающих препарат
Ривароксабан не хуже варфарина в популяции «в соответствии с назначенным лечением», но не достиг критерия «превосходит».
Безопасность:
Частота кровотечений и побочных эффектов в группах не различалась.
Уменьшение количества инсультов и фатальных кровотечений на фоне приема Ривароксабана.
Заключение:
Ривароксабан – доказанная альтернатива варфарину у пациентов с фибрилляцией предсердий и риском инсульта от умеренного до высокого.

Применение ривароксабана ассоциировано
со снижением числа инфарктов миокарда
Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ – 5th Nov 2012
Saurav Chatterjee, Abhishek Sharma, Maimonides Medical Ctr, Brooklyn, NY; Ken Uchino, Cleveland Clinic Fndn, Cleveland, OH; Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza Univ of Rome, Latina, Italy, Rome, Italy; Edgar Lichstein, Maimonides Medical Ctr, Brooklyn, NY; Debabrata Mukherjee, Texas Tech Univ Health Sciences Ctr, El Paso, TX
Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012

Общий эффект лечения: p=0.002
Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения
Ривароксабан лучше
Лучше контроль
Результаты: Частота ИМ в конце периода наблюдения (первичная конечная точка)
Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда
Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад]
Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012

Общий эффект лечения: p=0.02
Результат: Сердечно-сосудистая смертность
Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012
Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда
Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад]

Ривароксабан снижает риск СС смерти на 16% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения
Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения
Применение ривароксабана ассоциировано
со снижением числа инфарктов миокарда
Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад]
Saurav Chatterjee - Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarction - AHA Nov 05, 2012

34
«По результатам метанализа коронарных рисков при приеме новых оральных антикоагулянтов лечение дабигатраном было ассоциировано с более высоким риском ИМ/ОКС, а ривароксабан - с более низким. Таким образом у пациентов с более высоким уровнем коронарного риска применение ингибиторов фактора Ха может быть предпочтительней, чем использование прямых ингибиторов тромбина.» – цитата из статьи Koon Hou Mak “Риск коронарных событий и смерти при лечении новыми оральными антикоагулянтами»
Примечание: В России зарегистрированы ингибиторы фактора Ха – ривароксабан. Ингибиторы тромбина – дабигатран.
Пациенты с риском коронарных событий
Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. Koon-Hou Mak , bmjopen.bmj.com on October 17, 2012 - Published by group.bmj.com