Цитокины. Основные компоненты системы цитокинов презентация

План лекции
Цель: научить студентов пониманию роли цитокинов в реализации иммунного ответа в норме и при различных патологических состояниях.
1. Цитокины: определение, классификации.
2. Свойства цитокинов.
3. Характеристика отдельных типов цитокинов.
4. Методы определения цитокинов в биологических жидкостях.
5. Цитокин-зависимая иммунопатология.

Цитокины - группа растворимых клеточных пептидных медиаторов, продуцирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии.
(cytо - клетка, kinоs – движение)

Основные компоненты системы цитокинов
клетки продуценты
растворимые цитокины и их антагонисты
клетки-мишени и их рецепторы к цитокинам

Биологическая роль цитокинов
– регуляция иммунного ответа на всех его этапах: процессинга и презентации антигена, пролиферации, дифференцировки, переключении синтеза антител, созревания эффекторных клеток, индукции цитотоксичности у макрофагов.

Классификация цитокинов
Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-34) – секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма.
Интерфероны (ИФН 1 типа – ИФН-α, ИФН- β и 2 типа ИФН -γ) – противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием.
Факторы некроза опухолей – цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием (ФНО-α и лимфотоксины).
Факторы роста (ФРФ, ФРЭ, ТФР-β) – регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток.
Колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток.
Хемокины (RANTES, MCP-1, MIP-1a) – регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.

Классификация цитокинов
по функциональной активности
1. Цитокины – регуляторы воспалительных реакций:
- провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИЛ-12)
- противовоспалительные (ТРФ-β, ИЛ-10, ИЛ-4).
2. Цитокины – регуляторы клеточного иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФ-β).
3. Цитокины – регуляторы гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИФН-γ, ТРФ-β).

Свойства цитокинов
полипептиды средней ММ (< 30 кд)
регулируют силу и продолжительность реакций иммунитета и воспаления
секретируются локально
действуют по эстафетному принципу: аутокринно (на клетки их же продуцирующие), паракринно (на окружающие клетки)
эндокринно (на клетки, расположенные на расстоянии от клеток-продуцентов)
избыточность (одни и те же цитокины вырабатываются разными клетками)
взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами к цитокинам на мембранах клеток

Свойства цитокинов (продолжение)
плейотропность (способность одних и тех же цитокинов действовать на различные клетки-мишени, индуцировать различные биологические эффекты)
каскадность («цитокиновая сеть» - способность одних цитокинов индуцировать синтез других
синергизм, антагонизм – способность одних цитокинов усиливать или подавлять эффекты других

Клетки-продуценты цитокинов
1 группа: лимфоциты
2 группа: моноциты / макрофаги
3 группа: клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителиальные, эндотелий и др.)

Клетки - продуценты цитокинов

Клетки -продуценты цитокинов (продолжение)

Действие цитокинов на клетки мишени

Действие цитокинов на клетки мишени
аутокринное
паракринное
эндокринное
синергизм (Th2 → секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза IgE)
Антагонизм
Th2 → ИЛ-4 →(стимулирует)
В-лф → синтез IgE
Th2 → ИФНγ →(подавляет)
каскадность («цитокиновая сеть»)

Биологическое действие цитокинов

Биологическое действие цитокинов.

Характеристика биологических эффектов некоторых цитокинов
ИЛ-1 (семейство ИЛ-1 включает: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-1Ra) - иммунорегуляторный, «провоспалительный» цитокин
Клетки-продуценты: мон/мф, ДК, НК,НФ, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки
Стимулирует активность Т, В-лимф., Мф, НК, Бф, Нф
Стимулирует метаболизм соединительной ткани
Участвует в процессах резорбции хрящевой и костной ткани
Пирогенный эффект (лихорадка), сонливость, снижение аппетита
Нейтрофилез в периферической крови
Протеолиз мышечной ткани
Цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам
Медиатор септического шока

ИЛ-2 - ключевой цитокин иммунного ответа, фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других цитокинов Т-клетками (ИФН,ФНО)
Клетки-продуценты: активированные Т-лф
ИЛ-3 – гемопоэтический фактор роста стволовых клеток
Клетки-продуценты: Т-лф и стволовые клетки
ИЛ-4 – противовоспалительный цитокин, ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток, стимулирует синтез IgE и IgG4; подавляет активность НК, продукцию ИФН-γ, противоопухолевую активность макрофагов
Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки, стромальные клетки костного мозга

ИЛ-5 - фактор роста и дифференцировки В-лф, активирует эозинофилы
Клетки-продуценты: Тх2
ИЛ-6 - провоспалительный цитокин, стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лф и макрофагов, синтез белков острой фазы в печени
Клетки-продуценты: мф, Т-, В-лф, фибробласты, остеоциты, эндотелиальные, эпидермальные, микроглиальные клетки

Функциональная активность интерлейкина-6

ИЛ-7 - ростовой фактор пре-Т и пре-В лимфоцитов в костном мозге
Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, стромальные клетки костного мозга и тимуса
ИЛ-8 - провоспалительный цитокин, вызывающий хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления
Клетки-продуценты: фибробласты, эндотелиоциты, моноциты, кератиноциты, гепатоциты
ИЛ-10 - противоспалительный цитокин, угнетает выработку цитокинов Th1типа активированными макрофагами
Клетки-продуценты: Тхо и Тх2, CD8-Тлф, макрофаги, дендритные клетки

ИЛ-12 – провоспалительный цитокин, регулятор клеточного иммунитета (стимулирует дифференцировку Thо лимфоцитов в Th1), стимулирует рост и дифференцировку ЦТЛ и НК, продукцию ИФН-γ
Клетки-продуценты: мон/мф, В-лф, ДК
ИЛ-13 – противовоспалительный цитокин, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов, стимулирует синтез IgE, IgG4
Клетки-продуценты: Тх2, тучные клетки

ФНО (фактор некроза опухоли)
Клетки-продуценты: мон/мф, НК, ДК, НФ, клетки эндотелия, кератиноциты, миоциты, остеокласты
Системное действие (средние концентрации):
ЦНС (лихорадка)
печень (синтез острофазовых белков)
Резорбция костной и хрящевой тканей
Сосуды (повышение проницаемости, экспресссии молекул адгезии, прилипание лейкоцитов, активация системы свертывания крови, тромбозы)
Жировая ткань (активация липаз, распад адипоцитов, кахексия)
медиатор септического шока (высокие концентрации)

ФНО-α: локальное воспаление
(низкие концентрации)
Расширение сосудов, гиперемия, отек
Увеличение экспрессии молекул адгезии на эндотелии
Миграция НФ, моноцитов из крови в ткани
Активация фагоцитоза
Генерация активных форм кислорода и NO – радикалов МФ
Усиление синтеза простагландинов
Активация Т-, В-лф, NK

Роль ФНО в патологии (↑↑↑)
Септический шок
Кахексия
Хронический воспалительный процесс:
рассеянный склероз
ревматоидный артрит
сахарный диабет 2 типа
атеросклероз и инфаркт миокарда
ВИЧ-инфекция
гепатит С и алкогольный гепатит
Старение

ФНО и опухоль
Ингибирующий эффект (ФНО ↑↑↑):
прямая цитотоксичность
разрушение сосудов
стимуляция врожденного иммунитета
синергизм с противоопухолевыми препаратами при регионарном введении
Стимулирующий эффект (малые дозы ФНО):
аутокринный фактор роста опухоли
ингибиция апоптоза опухолевых клеток
васкуляризация опухоли
метастазирование

Интерфероны – 2 типа (1 тип - ИФН-α, ИФН-β; 2 типа - ИФН-γ)
Интерфероны 1 типа (ИФН-α, ИФН-β) – оказывают противовирусные (ингибируют репликацию вирусов) и противоопухолевые эффекты (ингибируют пролиферацию клеток, усиливают цитотоксическое действие NK-клеток)
Клетки-продуценты: лимфоидные, дендритные клетки
Интерфероны 2 типа - ИФН-γ («иммунный ИФН»)
Стимулирует активность Т-, В-лф, мон/мф, Нф, НК
Стимулирует дифференцировку Тхо в Тх1
Регулирует апоптоз нормальных, инфицированных и трансформированных клеток
Клетки-продуценты: Тлф, НК

Цитокинзависимая иммунопатология
Дефицит выработки цитокинов (недоношенные дети)

Цитокинзависимая иммунопатология
Снижение активности цитокинов (под действием ингибиторов рецепторов цитокинов, аутоантител к цитокинам и др.): СКВ, онкологические заболевания.
Карцинома
плоскоклеточная

Цитокинзависимая иммунопатология
Избыточность выработки цитокинов (РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз)
сепсис

Цитокинзависимая иммунопатология
Дефект рецепторов цитокинов (тяжелый комбинированный иммунодефицит –ТКИН)

Цитокинзависимая иммунопатология
Дисбаланс Th1/Th2 (лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни)
дерматомиозит

Диагностика нарушений в системе цитокинов
1.Биоанализ
2.Количественное определение цитокинов с помощью МКА (ИФА, проточная цитометрия)
3.ПЦР