Основные интермедиаты в органических реакциях. Часть 1 презентация

Многие органические реакции проходят через образование промежуточных малостабильных частиц – карбокатионов, карбоанионов, радикалов…
Стабилизация частиц достигается в первую очередь за счет резонансных структур, а не индуктивных эффектов

Карбокатионы
Карбокатионы – неустойчивые частицы, в которых атом углерода имеет три заместителя и несет положительный заряд
Как правило плоские -> ахиральны

Устойчивость
Наличие донорных групп стабилизирует карбокатион. Например, устойчивость возрастает в ряду CH3+>CH3CH2+>CH(CH3)2+>C(CH3)3+
Наличие в α-положении двойной связи стабилизирует карбокатион (PhCH2+ и CH2=CHCH2+ стабильнее CH3+)

Устойчивость
Абсолютно нестабильны и образуются крайне редко карбокатионы с положительным зарядом при двойной связи

Устойчивость
Устойчивы ароматические карбокатионы:
катион тропилия, образует соли

Генерация
Гетеролитический разрыв связи C-X:

Генерация
Присоединение электрофилов к двойным связям:
Растворение алканов в суперкислотах: CH4+H+=>CH5+=>CH3++H2

Реакции
Выброс протона – приводит к образованию двойной связи:
Необходимо содействие основания (даже слабого)

Реакции
Атака нуклеофилом:
Перегруппировки:

Карбанионы
Карбанионы – неустойчивые частицы, в которых атом углерода имеет три заместителя и несет отрицательный заряд

Устойчивость
Наличие акцепторных групп стабилизирует карбанион: pKa для кетонов ~25, а для алканов ~50
Относительно более стабильны анионы аллильного и бензильного типа
Стабильны ароматические карбанионы:

Генерация
Депротонирование C-H кислот:
Металлирование галогенидов:

Реакции
Присоединение к кратным связям C=X:
Нуклеофильное замещение:

Реакции
Присоединение по Михаэлю:

Радикалы
В общем случае – частицы с неспаренными электронами
В общем случае не обязательно плоские

Стабильность
Электронодонорные заместители стабилизируют радикалы, электроноакцепторные – дестабилизируют
Кинетически стабильны стерически затрудненные радикалы (Ph3C, ДФПГ)
Стабильны радикалы, содержащие в α-положении к радикальному центру двойную связь (бензильный, аллильный)
Стабильные радикалы:
ДФПГ

Генерация
Термический распад некоторых соединений (пероксидов, азосоединений):
Реакции «обычных» молекул с радикалами:

Генерация
Гомолитический разрыв связи C-X:

Реакции
Рекомбинация:
Присоединение к кратным связям:

Реакции
Разрыв связей C-X:

Карбены и нитрены
Частицы, содержащие двухвалентный углерод или одновалетный азот
В зависимости от спинов электронов могут быть триплетными (спины направлены в одну сторону) и синглетными (в разные)

Устойчивость
Все карбены крайне неустойчивы
Возможна стабилизация за счет резонанса (опять же арильные и винильные заместители)

Генерация
Разложение диазосоединений:
α-элиминирование:
Разложение ртутьорганических соединений:
Окисление аминов ТАС:

Реакции
Встраивание в связь C-X:
Циклоприсоединение к кратным связям:

Помимо описанных выше частиц существует много других (ион-радикалы, арины, металлоорганические соединения). Они встречаются реже и будут рассмотрены в соответствующих реакциях

Часть 2
Основные механизмы органических реакций

Нуклеофильное замещение
R-X+Nu:->R-Nu+X:
Нуклеофил – частица (ион, молекула), имеющая электронную пару
Нуклеофильное замещение может проходить по механизмам SN1, SN2, SNAr, SNi

SN1
Мономолекулярное нуклеофильное замещение при четырехкоординированном углероде (скорость реакции пропорциональна концентрации субстрата и не зависит от концентрации нуклеофила):
Промежуточно образуется карбокатион

SN2
Бимолекулярное замещение (скорость реакции прямо пропорциональна концентрациям нуклеофила и субстрата)
Реакция проходит через пятикоординированный углерод

Сравнение SN1 и SN2
SN2 приводит к полному обращению конфигурации, SN1 – к полной (частичной) рацемизации
SN2 не проходит для субстратов, содержащих объемные группы при атакуемом атоме углерода (например (CH3)3CCI)
Оптимальный растворитель для SN1 – достаточно кислый протонный (CH3COOH), а для SN2 – биполярный апротонный (ДМФА, ацетон)

SNAr
Нуклеофильное замещение в ароматических соединениях
Может проходить через комплекс Мейзенхеймера, арины, по радикальному механизму и механизму ANRORC

SNAr через комплекс Мейзенхеймера
Характерно для активированных субстратов (содержащих электроноакцепторные группы)
Для неактивированных субстратов проходит с очень большим трудом (реакция хлорбензола с NaOH проходит при 350oС и под давлением)

SNAr через комплекс Мейзенхеймера
Механизм:

SNAr через образование аринов
Протекает под действием сильных оснований
Приводит к образованию смеси продуктов

SNAr через образование аринов
Механизм:

ANRORC
Addition of Nucleofile, Ring Opening, Ring Cloisure (присоединение нуклеофила, раскрытие цикла, закрытие цикла)

ANRORC
Механизм:

SNi
Известно, что в реакции между тионилхлоридом и оптически активным спиртом инверсии конфигурации не происходит:
Поэтому предложили механизм «SNi», в котором Cl- атакует с фронта:

SNi
Однако такой механизм никого не устроил. Сейчас существуют 2 альтернативных объяснения:
Образование тесной ионной пары
Двойное обращение за счет нуклеофильности растворителя

Нуклеофильное присоединение
Присоединение нуклеофильных реагентов к кратной связи (в основном к связям C=X, где X=O,N)
Реакция обратима!

Электрофильное замещение
Характерно для ароматических субстратов (SEAr)
Механизм:
Правила ориентации (школьная программа)

Электрофильное присоединение
Присоединение электрофильных реагентов к двойным связям (как правило, C=C)
Обратимая реакция (см. E1)

Элиминирование
В наиболее общем случае – отщепление соединения X-Y:

Элиминирование
α-элиминирование:
β-элиминирование:
γ-элиминирование:

Элиминирование
Наиболее распространены реакции β-элиминирования:
Оно может протекать по двум механизмам: E1 и E2

Элиминирование
E1: мономолекулярное элиминирование; проходит через образование карбокатиона в достаточно кислых средах
E2: бимолекулярное элиминирование; требует антиперипланарного расположения H и X

Элиминирование
При β-элиминировании как правило образуется наиболее замещенный и транс-алкен (правило Зайцева)
Исключение из правила Зайцева – разложение гидроксидов четвертичных аминов (реакция Гофмана):
Как правило, элиминирование конкурирует с нуклеофильным замещением; при этом элиминированию способствует нагревание и использование сильных оснований

Циклоприсоединение
Синхронные реакции, приводящие к образованию циклических продуктов
На самом деле не все реакции синхронны

[1,n]-сдвиги
Сдвиги заместителей (характерны для карбокатионов и карбанинов)
[1,2]-гидридный сдвиг:
[1,2]-алкильный сдвиг:

Часть 3
Именные и безымянные органические реакции

Конденсации
Реакции образования C-C связей, протекающие с отщеплением небольших молекул
В большинстве реакций участвуют карбонильные соединения
Мощный метод построения углеродного скелета

Альдольно-кротоновая конденсация
Конденсация двух молекул кетона, проходящая под действием основания или кислоты
В зависимости от условий может получиться гидроксикетон (альдоль) или непредельный кетон (кротон)
Возможны асимметрические варианты
Можно вводить в реакцию 2 разных кетона (важен порядок прибавления реагентов)

Альдольно-кротоновая конденсация
Механизм:

Конденсация Кляйзена
Сложноэфирная конденсация
Механизм:

Конденсация Дарзана
Получение глицидных эфиров
Механизм: депротонирование хлорацетата, AdN,SN

Малоновый синтез
Конденсация малонат-аниона с галогеналканами
Протекает как нкулеофильное замещение, причем нуклеофил – малонат-анион

Конденсация Манниха
Многокомпонентная конденсация неенолизуемого альдегида, амина и енолизуемого кетона:
Механизм: AdN, E2 и опять AdN

Конденсация Анри
Конденсация нитроалканов с альдегидами в присутствии щелочи:
Механизм: депротонирование нитросоединения, AdN

«Конденсация» Тищенко
«Конденсация» альдегидов под действием алкоголятов алюминия, приводящая к сложным эфирам
Механизм: AdN(нуклеофил – карбонильный кислород!), [1,2]-H сдвиг

Ацилоиновая «конденсация»
Восстановительная конденсация сложных эфиров под действием натрия:
Хорошо подходит для внутримолекулярных реакций:
Механизм: образование анион-радикала, его сдваивание, фрагментация, и еще раз то же самое

Пинаколиновая «конденсация»
Конденсация кетонов под действием металлического магния
Механизм: образование анион-радикала с последующим сдваиванием

Бензоиновая «конденсация»
Конденсация ароматических альдегидов под действием цианидов:
Механизм: AdN, депротонирование (CN стабилизирует анион), AdN, фрагментация

Реакции окисления и восстановления
Формально очень многие органические реакции относятся к ОВ-реакциям (например, SEAr), но мы не будем их рассматривать с такой точки зрения

Восстановление карбонильных соединений
Реакционная способность падает в ряду RCHO>RCOR’>RCOOR’>RCOO-
Наиболее мощный восстановитель – LiAlH4. Восстанавливает все до спиртов:
Боргидрид натрия NaBH4 восстанавливает альдегиды и кетоны (с трудом)
Вариации на тему боргидрида натрия – ацетоксиборгидрид натрия NaBH(OAc)3, цианоборгидрид натрия NaBH3CN, L-селектрид K[BH(CH(CH3)C(CH)3)3] – более селективны

Восстановление карбонильных соединений
Для селективного восстановления сложных эфиров до альдегидов используют диизобутилалюминийгидрид ДИБАЛ ((iBu)2AlH):
Реакция Буво-Блана – восстановление сложных эфиров натрием в этаноле

Реакция Вольфа-Кижнера
Превращение кетонов в гидразоны с последующим нагреванием со щелочью в высококипящем растворителе (этиленгликоле):
Механизм: присоединение – фрагментация, депротонирование гидразона и отщепление N2

Реакция Вольфа-Кижнера
Механизм:

Восстановление по Клемменсену
Восстановление кетонов амальгаммой цинка в соляной кислоте:
Механизм: реакция идет на поверхности цинка

Окисление по Кори-Киму
Мягкое окисление спиртов активированным диметилсульфидом:
Механизм: активация ДМС, нуклеофильное замещение при атоме серы, гидридный сдвиг

Окисление по Сверну
Мягкое окисление спиртов в альдегиды смесью ДМСО с оксалилхлоридом:
Механизм: такой же, как у Кори-Кима
…

Восстановление по Берчу
Восстановление бензольного кольца натрием:
Механизм: две стадии одноэлектронного восстановления
Очевидно, для замещенного бензола будет 2 варианта; какой из них получится – зависит от заместителя

Реакция МакМурри
Восстановительное сдваивание кетонов:
Механизм: одноэлектронное восстановление калием, дезоксигенирование титаном:

Реакция Глязера
Окислительное сдваивание терминальных ацетиленов под действием одновалентной меди:
Реакция видимо идет через радикалы

Реакция Нефа
Гидролиз нитросоединений до карбонильных соединений:
Механизм: депротонирование, AdN, фрагментация:

Реакция Канницаро
Диспропорционирование альдегидов, не имеющих водородов при α-углеродах, в щелочной среде:
Механизм: AdN, Коуп

Реакция Канницаро
Если целевым продуктом является спирт, используют кросс-Каницарро с формальдегидом:

Реакции с участием фосфорорганических соединений

Реакция Аппеля
Стереоселективное замещение спиртового гидроксила на галоген с обращением конфигурации:
Механизм: дегалогенирование CX4, депротонирование спирта, SN при атоме фосфора и SN при атоме углерода:

Реакция Мицунобу
Извращенный способ синтеза сложных эфиров и азидов (с полной инверсией):
Механизм: серия нуклеофильных замещений

Реакция Мицунобу
Принцип – активация гидроксила (PPh3=O – прекрасная уходящая группа)

Реакция Виттига
Реакция между кетоном и илидом фосфора с выбросом PPh3=O:
Механизм – через 4-членное цвиттер-ионное состояние
Стереоселективность относительно низкая

Реакция Хорнера-Виттига
Реакция между кетоном и илидом фосфора с выбросом соли фосфоновой кислоты:
Механизм: депротонирование эфира, AdN, AdN к атомому фосфора, выброс соли

Реакция Хорнера-Виттига

Перегруппировки

Перегруппировка Бекмана
Превращение оксимов в амиды в кислой среде:
Механизм: протонирование с элиминированием воды, [1,2]-алкильный сдвиг, AdN

Бензильная перегруппировка
Перегруппировка 1,2-дикетонов в α-гидроксикислоты в щелочной среде:
Механизм: AdN, [1,2]-алкильный сдвиг

Пинаколиновая перегруппировка
Перегруппировка пинаконов в пинаколины в кислой среде:
Механизм: протонирование, отщепление воды, [1,2]-алкильный сдвиг

Перегруппировка Курциуса
Превращение ацилазидов в изоцианаты, которые затем могут дать карбаматы или уретаны:
Механизм: отщепление азота, перегруппировка нитрена, AdN

Перегруппировка Коупа
[3,3]-сигматропная перегруппировка
Проходит по синхронному механизму:

Перегруппировка Кляйзена
[3,3]-сигматропная перегруппировка аллилвиниловых и аллилфениловых эфиров:
Механизм: синхронный, через шестичленное ПС

Перегруппировка Фриса
Превращение сложных эфиров фенолов в ацилфенолы:
Механизм: фрагментация по AdN, SEAr

Перегруппировка Фаворского
Раскрытие циклопропанонов под действием щелочи:
Механизм: AdN, [1,2]-гидридный сдвиг
Общеизвестный вариант – гидролиз α-хлоркетонов:

Часто используемые препаративные реакции

1,3-диполярное циклоприсоединение
Взаимодействие кратной связи с 1,3-диполем с образованием 5-членного гетероцикла:
Наиболее распространенные 1,3-диполи:

Направленное орто-металлирование
Взаимодействие алкиллитиевого соединения с ароматическим соединением, содержащим направляющую (координирующую) группу

Синтез индолов по Фишеру
Циклизация арилгидразонов в индолы под действием ZnCl2:
Механизм: таутомерия енаминов, Коуп, AdN, E2

Реакция Кори – Чайковского
Реакция илидов серы с карбонильными соединениями и их гетероаналогами с образованием трехчленных циклов:
Механизм: AdN, SN2

Цис-гидроксилирование
Окисление алкенов солями тяжелых металлов:
Стереохимия объясняется образованием циклического ПС:

Транс-гидроксилирование по Прево
Гидроксилирование алкенов системой йод-бензоат серебра:
Механизм: образование йодониевого иона, его раскрытие бензоатом (SN2), еще одно SN2 и опять SN2

Реакция Риттера
Образование амидов из нитрилов и алкенов (спиртов) в сильнокислой среде:
Механизм: AdN (Nu = RCN), AdN (Nu = H2O)

Реакция Вильсмейера-Хаака
Формилирование ароматических соединений смесью ДМФА/POCl3:
Механизм: образование хлориминиевой соли, SEAr

Реакция Воля-Циглера
Аллильное бромирование алкенов:
Механизм: образование радикала Br., радикальные реакции

Синтез Кори-Фукса
Превращение Cn - альдегида в Сn+1 – ацетилен:
Механизм: Виттиг, E2, металлирование бромацетилена

Синтез Арндта-Айстерта
Удлинение углеродной цепи карбоновой кислоты на 1 атом углерода:
Механизм: AdN, фрагментация нуклеофила, распад диазосоединения, [1,2]-алкильный сдвиг, AdN

Реакция Байера-Виллигера
Получение сложных эфиров из кетонов и альдегидов под действием надкислоты:
Механизм: активация кетона, AdN, [1,2]-миграция алкила

Реакция Байера-Виллигера
Лучше мигрируют заместители, образующие более стабильные карбокатионы

Лактонизация по Кори
Стереоселективное образование циклических йодолактонов при действием содового раствора йода на непредельные кислоты:
Механизм: AdE, SN2

Часть 4
Задачи

Расчетная задача на сообразительность
Пары циклогексена пропустили через нагретую до температуры красного каления железную трубку. После пропускания объем смеси увеличился на 10%, а количество бромной воды на обесцвечивание продуктов реакции не изменилось по сравнению с количеством воды на обесцвечивание исходного циклогексена. Расчитать степень превращения циклогексена и состав продуктов на выходе.

Задачи
1.При жестком окислении кетона Х получены равные количества CH3COOH, C2H5COOH и C5H11COOH. Найти кетон.
2.Из циклопентанона можно синтезировать циклобутанкарбоновую кислоту следующим образом:
C5H8O + BuONO ? A
A + NH2Cl ? B
B (hv) ? C
C + H2O ? C4H7COOH
Какие вещества получаются на каждой стадии?

Органическая цепочка №1

Органическая цепочка №2

Задача на механизм №1

Задача на механизм №2

Задача на механизм №3

Задача на механизм №4

Сложная органическая цепочка

ТАС
Интересное с теоретической точки зрения соединение Х можно получить исходя из фталимида (А) следующим образом (ТАС - тетраацетат свинца):
A + NH2Cl (NaHCO3) ? Б
Б + С2Н4 + ТАС ? B
B + N2H4 ? Г + Д (изомер Б)
Г + ТАС + C2H4 ? X (C4H8N2)
Нагревание Х приводит к его изомеризации в гидразид ацетальдегида.
Напишите уравнения реакций. Рассмотрите эту схему синтеза, используя вместо этилена пропилен. Какие изомеры будут существовать для аналога Х в этом случае?

Органическая цепочка №3
Конечный продукт – углеводород с простейшей формулой CnHn, который при действии сильных оснований дает устойчивый дианион
CnHn

Расставить порядок реагентов

Органическая цепочка №4

Органическая цепочка №5

Органическая цепочка №6

Изомерные углеводороды
Два изомерных углеводорода, не обесцвечивающие бромную воду и имеющие соотношение атомов углерода и водорода в них 1:2, образуют только по 1 монохлорпроизводному. Один из них образует 6, а другой - 7 дихлорпроизводных (без учета оптических изомеров). Найти углеводороды.

Задача на механизм №5
Аминокетоны – важный класс органических соединений, так как на их основе можно синтезировать различные гетероциклы. Также многие из них обладают физиологической активностью. Один из общих методов получения α-аминокетонов – синтез Небера. Расшифруйте промежуточные продукты, приведите механизм превращения B в C