Этиология болезни Паркинсона: новые представления и новые вызовы презентация

- нейродегенеративное заболевание, связанное с избирательным поражением нейронов черной субстанции, сопровождающееся формированием в них патологических агрегатов белка α-синуклеина и образованием патологических включений - телец Леви.
Болезнь Паркинсона

Клиническая
картина:

Тремор покоя при дебюте БП

Тремор в верхних конечностях при болезни Паркинсона

Тремор в нижних конечностях при болезни Паркинсона

Моторные пробы при БП

Походка при болезни Паркинсона

Известные люди с болезнью Паркинсона

При средней популяционной распространенности от 120 до 180 случаев на 100 000 населения, встречаемость БП у лиц старше 60 лет – 1%, старше 80 – около 4%. Суммарно в мире насчитывается около 6 млн. больных БП, большая часть которых приходится на пожилое население.
Возрастные факторы

К 2030-му году ожидается удвоение числа больных БП
К 2050-му увеличение этих цифр уже в четверо.
Причины: возраст-зависимый характер БП и тенденция к неуклонному постарению населения развитых стран мира.
Прогнозы ВОЗ:

Хронический окислительный стресс
Накопление мутаций митохондриальной ДНК
Падение уровня глутатиона и других компонентов антиоксидантной защиты
Угнетение функций убиквитин-протеасомной системы
Снижение способности нейронов к активизации стрессорного ответа.
Причины, по которым БП ассоциирована с пожилым возрастом:

Мужской пол (снижение риска БП у женщин предположительно связывают с защитным эффектом эстрогенов)
Рыжий цвет волос (красноватый оттенок возникает при дисбалансе пигментов – избытке феомеланина и недостатке зернистого меланина)
Избыточная масса тела (этот фактор вторичен по отношению к физической активности – известно, что высокая физическая активность снижает риск развития БП)
Конституциональные факторы

PARK1 – аутосомно-доминантная форма, обусловленная мутациями в гене а-синуклеина.
PARK2 – аутосомно-рецессивная форма, обусловленная мутациями в гене паркина (ими обусловлены более 50% семейных и около 15% спородических случаев первичного паркинсонизма с ранним началом).
PARK8 – аутосомно–доминантная форма, обусловленная мутациями в гене LRRK2. (1-7% всех спорадических и семейных случаев БП в европейских популяциях)
Генетические факторы.
Наследственные формы БП:

Динуклеотидный Reр1-полиморфизм в промоторной области гена SNCA – показано, что длинные аллели повышают риск развития БП в 1,4 раза
Гетерозиготные мутации в гене GBA (кодирующем лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу) – носительство мутаций 5-кратно увеличивает риск БП
Полиморфизмы в ряде генов клеточной детоксикации и репарации (параоксоназа, аполипопротеин Е, паркин)
Генетические факторы, определяющие риск развития спорадической БП:

Ингибиторы дыхательной цепи митохондрий (пестициды, гербициды, инсектициды)
Ингибиторы протеасомного комплекса
Хроническое системное воздействие ротенона, эпоксимицина и других подобных соединений воспроизводят в эксперименте практически все ключевые клинические, нейрохимические, патоморфологические и молекулярные характеристики болезни Паркинсона.
Средовые факторы.
Нейротоксиканты:

Распространенность БП в сельских популяциях среди фермеров в 1,4 раза выше по сравнению с городским населением.
Риск БП у работников плантаций – в 1,5-2 раза выше общепопуляционного.

Риск развития БП возрастает и при употреблении контаминированных пестицидами продуктов, колодезной воды и т.п.

Молекулярной основой указанной ассоциации служит тот факт, что ряд пестицидов и гербицидов (ротенон, диелдрин, паракват, манеб и др.) могут провоцировать конформационные изменения молекулы клеточного белка α – синуклеина и существенно ускорять темп формирования в нейронах α – синуклеиновых фибрилл – основной субстрат патоморфологических маркеров БП – телец и нейритов Леви.

Еще до манифестации типичных для БП двигательных нарушений патологические синуклеин-позитивные включения выявляются в обонятельных луковицах и нейронах дорсального двигательного ядра блуждающего нерва.
В латентном периоде БП нейродегенеративные изменения «паркинсонического» типа выявляются в периферических вегетативных нейронах: в клетках мейсснерова и ауэрбахова сплетений кишечника, пре- и паравертебральных ганглиях, ганглиях симпатического ствола, нейронах надпочечников, предстательной железы, слюнных желез, кожи и т.д.
Последующее распространение – по волокнам обонятельного и блуждающего нервов, а также по ретроградного аксонального транспорта.
Это интересно:

Табакокурение
Употребление кофе, некоторых сортов чая
Прием БКК, НПВС, больших доз витамина Е
Молекулярные механизмы нейропротекции весьма разнообразны и включают воздействие на центральные аденозиновые и каннабиноидные рецепторы, ингибирование внутриклеточного потока ионов Са²⁺ через потенциалзависимые нейрональные каналы L-типа, ингибирование активности МАО-В.
Средовые факторы «антириска» БП:

Конформационные изменения молекулы α-синуклеина, происходящие под влиянием токсического агента, могут индуцировать дальнейшую транссинаптическую передачу патологической формы белка от клетки к клетке, что соответствует факту прогрессирования Леви – патологии при БП преимущественно вдоль сформированных нейронных путей.
Средовые факторы.
Прионы и прионная гипотеза.

Посттравматическая энцефалопатия – форма вторичного паркинсонизма.
Причины: 1) Множественные повторные сотрясения мозга в группах повышенного риска («мозг боксера»). 2) Тяжелое травматическое повреждение базальных ганглиев.
Средовые факторы.
Черепно-мозговая травма.

Повышенный риск может иметь чисто механическое объяснение (ротационное повреждение волокон мезенцефальных нейронов) либо реализовываться через нарушение гематоэнцефалического барьера, соответствующий иммунный ответ со стороны вещества мозга, активацию реакций «острой фазы» и гиперэкспрессию белков, провоцирующих образование характерных для БП α-синуклеиновых фибриллярных включений в цитоплазме нейронов.

Таким образом, воздействие нейротоксинов с определенными физико-химичекими свойствами, черепно-мозговых травм и других факторов может служить триггером каскада молекулярных событий, ведущих к развитию БП, только у конкретных индивидов, имеющих высокую предрасположенность к болезни в силу их неблагоприятного генетического профиля.