Клиническая фармакология гиполипидемических препаратов презентация

Гиполипидемические средства применяются при атеросклерозе. Атеросклероз
(от греч. ἀθέρος —кашица + σκληρός — твёрдый, плотный)
— хроническое заболевание артерий, возникающее вследствие нарушения липидного (жирового) обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов (внутренней стенке сосудов). В результате формируется атеросклеротическая бляшка, которая может перекрывать просвет сосудов,вследствии чего нарушается кровоснабжение органа.

Атеросклероз клинически может проявляться совершенно по-разному. Это зависит от того, какие артерии поражены.
При атеросклероз коронарных артерий развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС)
При атеросклерозе артерий головного мозга может развиться инсульт.
Атеросклероз артерий нижних конечностей может привести к гангрене и т.д.

Развитие атеросклероза
Здоровая
артерия
Жировая
полоска
Переходное
повреждение
Атерома
Зрелая
бляшка
Разрыв бляшки
Тромбоз
С первых десятилетий жизни
С 30 лет
С 40 лет
Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.
ИБС
Действие факторов риска

В основе развития атеросклероза лежит Повышение уровня холестерина крови.
А повышение уровня холестерина – это фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС и ее осложнений – инфаркта и инсульта)
Гиперхолестеринемия (повышение содержания холестерина в крови) – причина смерти каждого 4-го пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт,инсульт) находится на первом месте во всем мире.

ИБС факторы риска
помимо высокого уровня холестерина
НЕИЗМЕНЯЕМЫЕ
Возраст
Для мужчин >45 лет Для женщин >55 лет
Наследственность
Случаи раннего развития ИБС в семье
ИЗМЕНЯЕМЫЕ
Артериальная гипертония
Курение
Сахарный диабет
Избыточная масса тела (ожирение)
Гиподинамия
Хронический стресс

Причины развития ишемической болезни сердца
Атеросклероз коронарных артерий
Спазм коронарных артерий Повышение агрегации тромбоцитов, развитие микротромбов

Липидный обмен
Липиды плазмы крови
- холестерин (ХС)
- триглицериды (ТГ)

Функции холестерина
Строение любых клеточных мембран
Синтез желчных кислот – переваривание жиров в кишечнике
Синтез стероидных гормонов коры надпочечников (гидрокортизон, альдостерон)
Синтез половых гормонов (эстрогены, андрогены)

Поступление холестерина в организм:
Синтез в печени (2/3)
Всасывание из пищи
ХС и ТГ – гидрофобные соединения
Транспорт осуществляется в составе специальных белково-липидных комплексов - шарообразных частиц – липопротеидов (ЛП).

Липопротеиды (ЛП):
ХМ – хиломикроны
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой
плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой
плотности
ЛПВП – липопротеиды высокой
плотности

основные классы липопротеидов

Общий холестерин - сумма его содержания в различных классах липопротеидов.
Наибольшая доля холестерина (60-70%) – находится в ЛПНП, которые являются его основными транспортерами в клетки и повышенное их содержание в крови является главной причиной гиперхолестеринемии – атерогенные
20-30% общего холестерина находится в составе ЛПВП, которые осуществляют отток холестерина из клеток и обладают «антиатерогенным действием»

Классификация гиперлипидемий (ВОЗ)

Обследование пациентов и оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений
алгоритм обследования:
 выявление клинических проявлений атеросклероза
 определение липидного профиля
 оценка уровня сердечно-сосудистого риска

Скрининг рекомендуется проводить
у всех мужчин старше 40 лет,
у всех женщин старше 50 лет

Факторы риска развития атеросклероза

Оцениваются все факторы риска, определяется риск сердечно-сосудистых осложнений по шкале Score (пример на предыдущем слайде). В зависимости от этого определяется тактика лечения и назначения гиполипидемических средств.
Очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений:
больные с клиническими проявлениями атеросклероза (ИБС, инсульт)
пациенты с 10-летним риском сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE ≥ 10%.

Высокий риск:
а) значительное повышение одного из факторов риска, например, выраженная ГХС или высокая АГ.
б) с ССР по шкале SCORE - ≥5% и < 10%.
Умеренный риск: по шкале SCORE ≥ 1% и < 5%.
Большинство людей среднего возраста относятся к этой группе
Низкий риск : по шкале SCORE < 1%. Лица молодого возраста без отягощенной наследственности и в большинстве случаев не нуждающиеся в проведении специальных дополнительных методов обследования

Тактика лечения дислипидемии в настоящее время достаточно агрессивная.
Оптимальные значения липидных параметров (в ммоль/л) в зависимости от категории риска.

Если в течение 3-х месяцев мероприятий по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточны, необходимо назначить медикаментозную терапию.
У больных ИБС гиполипидемические средства назначаются сразу.

Гиполипидемическая терапия
Основа – диета:
Ограничение потребления насыщенных жирных кислот
Ограничение потребления ХС Ограничение калорийности пищи

Классификация
гиполипидемических средств
1. Статины
2. Фибраты
3.Селективные ингибиторы абсорбции холестерина (эзетимиб)
4. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (ингибиторы PCSK9)
5. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

Статины
Ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу – фермент, участвующий в синтезе ХС в печени.

Схема действия статинов
Ацетил КоА
ГМГ-КoA
Мевалоновая кислота
Мевалоната пирофосфат
Изопентила пирофосфат
Геранила пирофосфат
Фарнезила пирофосфат
Сквален
Холестерин
Долихол
Убихинон
ГМГ-КoA синтетаза
ГМГ-КoA редуктаза
Сквален синтаза
X
Статины
Гем А
Фарнезил-белки
Стероидные гормоны
Витамин D
Желчные кислоты
Липопротеины

Статины
Лекарственные
средства
Торговое
название
Дозировка
(мг)
I Ловастатин
Симвастатин
Правастатин
II Флувастатин
III Аторвастатин
Мевакор
Зокор
Липостат
Лескол
Липримар
20-80
10-80
10-40
20-80
10-80
IV Розувастатин
5-40

статины
достоверно снижают сердечно-сосудистую и общую смертность независимо от пола, возраста, исходного уровня ХС

Липидные эффекты статинов
(снижают уровень ХС ЛНП, ТГ)
Нелипидные (дополнительные, плейотропные) эффекты:
антивоспалительное, антипролиферативное,
антиоксидантное действие.

Схема действия статинов
PPARα
PPARα
- активатор
Сосудистое
действие
Метаболическое
действие
Повышение образо-
вания апо-АI, АII, ЛВП
Повышение процес- сов митохондриаль-
ного окисления
Снижение образо-
вания апо-СIII
Антивоспалительные эффекты
Стимуляция удаления ХС из
макрофагов
Антитромбогенные эффекты
Торможение атеросклеротического процесса

Фармакокинетика статинов.
- Основное место действия всех статинов — печень.
- Связь с белками плазмы (> 95%), за исключением правастатина (50%).
- Правастатин и розувастатин – гидрофильные
остальные - липофильные.
- Метаболизируются через цитохром Р-450 (кроме правастатина)
- Мин. экскреция почками - аторвастатин и флувастатин.
- Макс. Т1/2 - розувастатина (19 часов) и аторвастатина (14 часов) - более выраженный гиполипидемический эффект

Побочные эффекты статинов
Поражение печени
Ограничения – гепатиты, алкоголизм,
строгий контроль АЛТ, АСТ
Желудочно-кишечные расстройства
Психоневрологические (головная боль, нарушения
сна или настроения, нервозность, депрессии)

Побочное действие - Влияние статинов на мышцы
Миалгия
Миозит, миопатия
Рабдомиолиз (разрушение мышечной ткани)с острой почечной недостаточностью

Фибраты
Производные фиброевой кислоты
Фенофибрат (Трайкор, Липантил)
200 мг 1 раз/день

Фибраты применяют в клинической практике более 60 лет.
Преимущественно снижают ТГ
В меньшей степени ХС-ЛПНП
Умеренно повышают ХС-ЛПВП

Плейотропные эффекты фибратов
Положительные эффекты:
Снижение уровня фибриногена, мочевой кислоты, щелочной фосфатазы
Улучшение реологических свойств крови и углеводного обмена

Побочные эффекты фибратов
Диспепсия, абдоминальные боли, риск образования камней в желчном пузыре, нарушение функции печени
Повреждение мышц
Угнетение костного мозга, лейкопения

Препараты фиброевой кислоты (фибраты)
Показания:
Преимущественное повышение уровня триглицеридов (гипертриглицеридемия)
особенно при сахарном диабете 2 типа

Ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике. Эзетимиб (эзетрол)
Ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС в кишечнике, в результате чего снижается содержание ХС в печеночной клетке, что в свою очередь, ведет к компенсаторному увеличению числа рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцита и снижению концентрации ХС в плазме крови.

эзетимиб
В виде монотерапии –умеренный эффект
Чаще назначается в комбинации со статинами

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3 ПНЖК)
Омега-3 ПНЖК:
Эйкозапентаеновая (ЭПК)
Докозагексаеновая (ДГК) кислоты.
Выделены из рыбьего жира
Снижают преимущественно триглицериды (ТГ)

Омега-3 ПНЖК
При длительном применении дополнительно:
Снижают тромбоксан А2
Кардиопротективное действие
Улучшают прогноз у пациентов с ИМ и ХСН

ЭПК + ДГК
Предотвращают злокачественные аритмии за счет восстановления электрической стабильности
Ионный канал / модуляция обмена ионов
Основной механизм действия Омакора: Восстановление мембраны и ионных каналов
ЭПК
ДГК
свободные

Омега-3 триглицериды (омакор)
Содержание Омега 3 ПНЖК( сумма ЭПК и ДГК) в лекарственных препаратах должна быть не менее 80%.
Пищевые добавки, такого количества ЭПК/ДГК не содержат и их эффективность гораздо ниже или вообще отсутствует.
Рекомендуемые дозы Омега 3 ПНЖК для снижения уровня ТГ составляют 2 - 4 г/день.

Безопасность и лекарственное взаимодействие.
Омега-3 ПНЖК являются безопасным препаратом и лишены какого-либо значимого взаимодействия с другими препаратами, хотя антитромботическое действие препарата может увеличивать риск кровотечений, особенно у лиц, принимающих варфарин.