Химические аспекты метаболизма лекарственных препаратов презентация

ПЛАН ЛЕКЦИИ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Метаболизм ксенобиотиков — биохимические превращения лекарственных веществ и других чужеродных соединений в организме человека и животных, происходящие под действием ряда специальных ферментных систем.
Корреляции структура – активность 2.1 © Негребецкий
Метаболизм ксенобиотиков = биотрансформация
Способы введения лекарственного вещества (ЛВ) в организм:
Внутривенно
Внутримышечно
Перорально

Реализация
фармакологического
эффекта
Корреляции структура – активность 2.2 © Негребецкий

Концентрация ЛВ в организме уменьшается со временем в результате:
Процессов распределения
(депонирование)
Биотрансформации
Выведения
Корреляции структура – активность 2.3 © Негребецкий

Основную роль в инактивации ЛВ играют метаболические превращения , приводящие к образованию продуктов с измененной химической структурой
Процессы введения, распределения, биотрансформации и выведения ЛВ:
ЖКТ
кровь
ткани
метаболиты
экскреция ЛВ
экскреция метаболитов
Центральная часть: кровь, органы и такани, в которые вещество проникает быстро
Периферическая часть
Корреляции структура – активность 2.4 © Негребецкий

Этаминал - натрий
Корреляции структура – активность 2.5 © Негребецкий
Лишь небольшое количество ЛВ выделяется из организма в неизменном виде

Метаболизм ЛВ – это функция химической защиты организма, направленная на поддержание химического гомеостаза (регуляции химического состава внутренней среды организма)
ЛВ
Метаболит
Экскреция
От скорости метаболизма зависит длительность циркуляции ЛВ
Корреляции структура – активность 2.6 © Негребецкий
Водорасторимые метаболиты
Летучие метаболиты

ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА
Кофермент Q
(убихинон)
Лактатдегидрогеназа - фермент класса оксидоредуктаз
Водорасторимые ЛВ метаболизируются преимущественно:
митохондрия
лизосома
цитозоль
Корреляции структура – активность 2.7 © Негребецкий
Липофильные ЛВ – преимущественно:

Корреляции структура – активность 2.8 © Негребецкий

КЛАССИФИКАЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
Корреляции структура – активность 2.9 © Негребецкий

АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗА
Корреляции структура – активность 2.10 © Негребецкий

Ферменты реакций окисления
Оксидазы.
Пероксидазы.
Монооксигеназы (окислительная модификация).
Диоксигеназы.
Дегидрогеназы.
Гидроксилазы.
ПОДКЛАССЫ ФЕРМЕНТОВ
Ферменты реакций гидролиза
Моноэфиры фосфорной кислоты - фосфатаза
Диэфиры фосфорной кислоты - фосфодиэстераза
Основную роль в инактивации ЛВ играют метаболические превращения, приводящие к образованию продуктов с измененной химической структурой
Корреляции структура – активность 2.11 © Негребецкий

ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЛВ
Субстрат
Метаболит
Характеризуется наличием более полярных функциональных групп
Монооксигеназа
Коньюгат
Липофильное
строение
Эндогенные полярные вещества
Гемо- и флавопротеины
(цитохром Р-450: Cytochrome
P-450, CYP-450)
ГЕПАТОЦИТЫ
Корреляции структура – активность 2.12 © Негребецкий

ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ КСЕНОБИОТИКА
Субстрат гидроксилируется, включая в свой состав один атом молекулы кислорода, второй атом включается в молекулу воды.
Субстрат–Н + О2 + Н+ + НАДФ →(CYP-450) Субстрат–ОН + НАДФ+ + Н2О
Биотрансформация ЛВ в таких органах, как почки, надпочечники, легкие, плацента, мозг и кожа, более субстратноспецифична и ограничена небольшим кругом типов реакций
Эффект первого прохождения через печень
Метаболизм ЛВ может начинаться еще до того, как препарат достигнет системного кровотока.
Микрофлора кишечника
Биодоступность – часть дозы ЛВ, которая после всасывания попадает в системный кровоток.
Корреляции структура – активность 2.13 © Негребецкий

Лекарства
Низкая
биодоступность
Корреляции структура – активность 2.14 © Негребецкий

В некоторых случаях при «первичном прохождении» через печень могут образовываться активные метаболиты.
Дезипрамин
2-Гидроксидезипрамин
Пресистемный метаболизм
N-дезэтилирование и гидролиз
(70% от принятой дозы)
Головокружение, судороги,
спутанное сознание, онемение
языка
Корреляции структура – активность 2.15 © Негребецкий

Корреляции структура – активность 2.16 © Негребецкий

ПУТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛИДОКАИНА
Корреляции структура – активность 2.17 © Негребецкий
N-дезэтилирование
N-дезэтилирование
N-дезэтилирование
гидролиз

ПУТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ЛВ
Основные пути биотрансформации ЛВ в организме животных и человека подразделяют на метаболические процессы I и II фазы.
Реакции I фазы (стадия функционализации) обеспечивают специфическую перестройку молекулы субстрата с образованием более полярных функциональных групп
Цель защитных систем организма – образовать в молекуле гидрофобного ЛВ более гидрофильные группы: -ОН, -СООН, -NH2, -NHR …
Задача – получение продукта с лучшей растворимостью в воде для облегчения его выведения из организма
Непосредственное введение новых функциональных групп, например, прямое гидроксилирование
Превращение имеющихся функциональных групп – гидролиз сложных эфиров и амидов, восстановление C(O)H (R)
Корреляции структура – активность 2.18 © Негребецкий

В процессе реакций II фазы (фазы конъюгации) происходит введение в молекулу исходного или уже модифицированного субстрата небольших, высокополярных и сильноионизированных при физиологических значениях эндогенных соединений:
Глюкуроновой кислоты
Уксусной кислоты
Серной кислоты
Глицин
Глутатион
Корреляции структура – активность 2.19 © Негребецкий

ХИМИЧЕСКИЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ
ЛВ
Метаболиты
I фазы
Метаболиты
II фазы
II фаза
II фаза
Реакции
Гидролиза.
Окислительного гидроксилирования.
Эпоксидирования.
Дезалкилирования.
Дезаминирования.
Окисления гетероатомов.
Восстановления
Реакции конъюгации
С глюкуроновой, серной кислотами.
С глицином.
С глутатионом.
Реакции
Ацетилирования.
Метилирования.
Корреляции структура – активность 2.20 © Негребецкий

Метаболиты
II фазы
Метаболиты
I фазы
Токаинид
Мексилетин
Выделение
УСЛОВНОСТИ КЛАССИФИКАЦИИ
Корреляции структура – активность 2.21 © Негребецкий

ПУТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
О-глюкуронид
Ацилглюкуронид
Корреляции структура – активность 2.22 © Негребецкий

Практическая значимость изучения путей метаболизма ЛВ заключается в возможности ответить на следующие вопросы:
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ КУРСА
Корреляции структура – активность 2.23 © Негребецкий
Подвергаются ли ЛВ биотрансформации в организме.
Какова химическая структура метаболитов и последовательность их взаимного превращения.
Какие системы организма метаболизируют ЛВ.
Какие метаболиты обладают терапевтической активностью и/или токсичностью.
Как взаимодействуют метаболиты с другими ЛВ и их метаболитами, применяемыми при совместной терапии.
Пути метаболизма ЛВ в организме определяются его химической структурой