Обмен липидов презентация

МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРОВ
Гидролиз внутриклеточного жира осуществляется под действием гормончувствительной липазы - ТАГ-липазы. Образовавшийся диацилглицерол другие тканевые липазы (диацилглицероллипаза, моноацилглицероллипаза) гидролизуют до глицерола и жирных кислот.
Мобилизации жиров (липолиз) – это гидролиз собственных ТАГ до глицерола и жирных кислот.

Катаболизм липидов. Внутриклеточный липолиз.
Catecholamines
Cell
membrane
Adenylate
cyclase
Plasma fatty acids
& glycerol
Protein kinase
HSL = Hormone Sensitive Lipase
Triglycerides
ATP
cAMP
катехоламины
Жирные кислоты и
глицерин плазмы
Клеточная
мембрана
Аденилат-
циклаза
АТФ
цАМФ
Протеинкиназа
Гормон-чувствит.
липаза
Гормон-чувствит.
липаза
Гормон-чувствит.
липаза
Р
Триглицериды

Катаболизм липидов. Окисление глицерина.
Глицерин
Глицерол-3-
фосфат
Дигидроксиацетон-
фосфат
Глицеральдегид-3-
фосфат
Гликолиз
глицерол-
киназа
глицерол-3-фосфат
дегидрогеназа
триозофосфат-
изомераза
АТФ
АДФ
НАД
НАДН2

Окисление глицерола
При окислении глицерола до СО2 и Н2О выделяется 22 молекулы АТФ
1 НАДН2 = 3 АТФ
Гликолиз от ГАФ до ПВК = 5 АТФ (2СФ+ НАДН2–3)
ПВК переходит в ацетил КоА – НАДН2 =3 АТФ
Ацетил КоА идет в ЦТК = 12 АТФ
- 1 АТФ на глицеролкиназу

β- ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
β-Окисление - специфический путь катаболизма жирных кислот, при котором от карбоксильного конца жирной кислоты последовательно отделяется по 2 атома углерода в виде ацетил-КоА.
Реакции β-окисления и окисления ацетил-КоА в ЦТК и дыхательной цепи служат одним из основных источников энергии для синтеза АТФ.
β-Окисление жирных кислот происходит только в аэробных условиях!!!
Протекает в матриксе митохондрий клеток многих тканей: печени, почках, сердечной и скелетной мышцах.

Бета –окисление ЖК
β-окисление включает следующие основные этапы:
1) активация жирной кислоты в цитоплазме клетки
2) транспорт активированной ЖК в митохондрии
3) последовательность реакций β-окисления

Активация жирной кислоты в цитоплазме
АЦИЛ + НSКоА + АТФ ? АЦИЛ КоА + АМФ + РРн
Е : ацил КоА синтетаза

Транспорт в митохондрию
+
H2C-N (CH3)3
O
HC-O C R
CH2
COOH
В.С.Гулевич
ацил-карнитин

Lipid Catabolism. Oxidation of Fatty Acids.
Транспорт жирных кислот в матрикс митохондрий.
Наружная мембрана
митохондрии
Внутренняя мембрана
митохондрии
Цитозоль
Матрикс
Межмембранное
пространство
Карнитин:
ацилтрансфераза I
Карнитин:
ацилтрансфераза II
Карнитин
АЦИЛКарнитин
Карнитин
АЦИЛКарнитин
Транспортер

РЕАКЦИИ β- ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В МАТРИКСЕ МИТОХОНДРИЙ

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ β- ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
1 виток β-окисления жирных кислот дает 17 АТФ:
1 НАДН2→3 АТФ
1 ФАДН2→2 АТФ
1 ацетил-КоА→12 АТФ
n число атомов углерода в жирной кислоте
n/2 кол-во образовавшихся молекул ацетил-КоА
n/2-1 кол-во циклов в спирали β-окисления ЖК
кол-во молекул АТФ, образующихся при окислении ацетил-КоА в ЦТК
кол-во молекул АТФ, которые дают НАДН2 и ФАДН2 при окислении в ЭТЦ
- 1 затраты АТФ на активацию ЖК

Регуляция β- ОКИСЛЕНИЯ
Основная регуляция происходит через КАТ 1 с помощью ингибитора малонилКоА.
При высокоуглеводной диете активность КАТ 1 снижена, при голодании активность высокая.
АДФ + АТФ -

Связь β- ОКИСЛЕНИЯ с ЦТК и ЦПЭ
β- ОКИСЛЕНИЕ жирных кислот поставляет в ЦТК, ацетил КоА.
β- ОКИСЛЕНИЕ жирных кислот дает для дыхательной цепи НАДН2 и протоны и электроны с ФАДН2.
Таким образом, β- ОКИСЛЕНИЕ идет только в присутствии кислорода!

ОСОБЕННОСТИ β- ОКИСЛЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Карнитин содержащие препараты
L – карнитин – сжигатель жира, БАД для спортивного питания.
Карнитон - препарат для лечения сердечно- сосудистой патологии
ЛВ карнитин - стимулирующий препарат

Препарат коррекции катаболизма жирных кислот
Милдронат – (содержит мильдоний – ингибитор карнитина) При недостатке кислорода Бета – окисление невозможно. Поэтому при ишемических состояниях отключают этот процесс и переводят метаболизм на др. энергетические потоки – гликолиз.

Кетоновые тела
Ацетон
Ацетоацетат
β-гидроксибутират

Значение кетоновых тел
Кетоновые тела образуются в печени и экспортируются в другие ткани в качестве метаболического топлива.

Свойства кетоновых тел
Высокая растворимость в воде
Высокая доступность в ткани для энергетического пополнения
Избыточный синтез КТ приводит к ацидозу в крови.
Ацетон компенсаторно выделяется при дыхании.

Синтез кетоновых тел
Синтез КТ происходит В МИТОХОНДРИЯХ ПЕЧЕНИ:
1. При голодании
2. При углеводном голодании (диета)
3. При сахарном диабете
4. При напряженной мышечной работе

Кетоновые тела
Причина избыточного синтеза КТ: НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЩУК, который печень использует для ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА, поэтому Ацетил КоА в полном объеме не может идти в ЦТК и идет на синтез КТ.

Синтез и окисление кетоновых тел
Synthesis Oxidation
(Liver) (Nonhepatic cells) 2 ACETYL CoA 2 ACETYL CoA
Tiolase -HS-CoA
Tiolase
ACETOACETYL CoA
Acetyl CoA HS-CoA
HS-CoA
β-HYDROXY- β –METHYLGLUTARYL CoA ACETOACETYL CoA
Succinate
HMG CoA lyase
-Acetyl CoA Succinyl CoA
NADH++H+ NAD
CO2
ACETONE ACETOACETATE β-HYDROXYBUTYRATE
Синтез
(печень)
Окисление
(внепеченочные ткани)
2 Ацетил КоА
Тиолаза
-HS-КоА
АцетоацтеилКоА
-HS-КоА
β-гидроксиметилглутарил КоА
ГМГКоА –
синтаза
ГМГ КоА - лиаза
АЦЕТОН
-Ацетил КоА
Ацетил КоА
АЦЕТОАЦЕТАТ
β-ГИДРОКСИБУТИРАТ
Сукцинил КоА
Сукцинат
-HS-КоА
АцетоацетилКоА
2 Ацетил КоА
Тиолаза

Синтез липидов

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
ЛОКАЛИЗАЦИЯ В КЛЕТКЕ:
-ЦИТОПЛАЗМА (пальмитоилсинтаза синтезирует насыщенные
ЖК до С16 – пальмитиновой к-ты)
-ЭПР (элонгаза удлиняет длинноцепочечные ЖК ;
десатураза превращает насыщенные ЖК в ненасыщенные )

Синтез жирных кислот
Синтез жирных кислот происходит после приема пищи богатой углеводами.
Субстрат для синтеза ЖК – Ацетил КоА Транспорт Ацетил КоА в цитоплазму происходит с помощью цитрата.
Цитрат имеет возможность выходить из митохондрии, так как ЦТК ингибирован избытком АТФ ( регуляторный фермент изоцитрат ДГ)

Транспорт ацетил КоА в цитоплазму
МИТОХОНДРИЯ
Ацетил КоА + ЩУК + Н2О ? ЦИТРАТ + НSКоА
Е: цитратсинтаза
Так как, регуляторная реакция ЦТК изоцитратдегидрогеназа аллостерически ингибирована избытком АТФ цитрат с помощью переносчиков переходит в цитоплазму.
ЦИТОПЛАЗМА
ЦИТРАТ + АТФ + НSКоА ?Ацетил КоА + ЩУК + АДФ
Е: цитратлиаза

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ (ЦП)
Активность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы определяет скорость всех последующих реакций синтеза жирных кислот.
Регуляция: ИНСУЛИН, ЦИТРАТ – активируют, ГЛЮКАГОН, ВЖК – ингибируют.
Карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Строение мульферментного комплекса- ПАЛЬМИТОИЛСИНТАЗЫ
Пальмитоилсинтаза - димер из двух полипептидных цепей. Каждая субъединица содержит 8 доменов: 7 активных центров и ацилпереносящий белок. Каждая субъединица имеет две SH-группы: одна SH-группа принадлежит цистеину, другая - остатку фосфопантотеновой кислоты (производное вит. В5).

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
1. Перенос ацетильной группы ацетил-КоА на тиоловую группу цистеина

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
2. Остаток малонила от малонил-КоА переносится на сульфгидрильную группу ацилпереносящего белка

3. Ацетильная группа конденсируется с остатком малонила по месту отделившегося СО2
СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
4. Кетоацильный остаток восстанавливается, донор атомов водорода - НАДФН2

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
5. Дегидратация β-гидроксиацильного остатка

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
6. Транс-еноильный остаток восстанавливается, донор атомов водорода - НАДФН2

СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
7. Завершается первый этап синтеза перемещением радикала бутирила на свободную SH-группу цистеина
Затем остаток бутирила подвергается тем же превращениям и снова удлиняется на 2 углеродных атома, происходящих из малонил-КоА. Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты.

ЭЛОНГАЦИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Элонгаза использует малонил-КоА в качестве донора углеродных атомов, и НАДФН2- в качестве восстановителя.

ДЕСАТУРАЦИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ в ЭДПР
Десатурация- включение двойных связей в радикалы жирных кислот.
Основные жирные кислоты, образующиеся в организме человека в результате десатурации – пальмитоолеиновая (С16:1Δ9) и олеиновая (С18:1Δ9).

Синтез ТАГ
Печень
ГЛИЦЕРОЛ + АТФ ? ГЛИЦЕРОЛ-3-Ф + АДФ Е: глицеролкиназа
Адипоциты
глюкоза?ДАФ + НАДН+Н ?ГЛИЦЕРОЛ-3-ф + НАД
Е: 3-ф-глицерол ДГ
3-ф-глицерол + 2 ацилКоА ?фосфатидная к-та + 2 НSКоА
Е: ацилтрансфераза

Синтез ТАГ и фосфолипидов
Фосфатидат
фосфатаза
+НОН
-Н3РО4
Ацилтранс-
фераза
Присоединение
органического
основания
(этаноламина,
холина, серина,
инозитола и др.
ЦТФ
ЦДФ + Фн
Нейтральный жир
Фосфатидная кислота
1,2-диглицерид
Глицерофосфолипид
Органич.
основание

Липотропные и антилипотропные вещества.
ЛИПОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА АНТИЛИПОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА
(защищают печень от (вызывают жировую дистрофию
Жировой дистрофии ) печени )
-холин, - С-четыреххлористый метионин, -хлороформ,
-серин, -этанол,
-витамин B5 (пантотеновая кислота), -фосфор (P)
-витамин B6 (пиридоксин), -мышьяк (As),
-витамин B12 (кобаламин) -свинец (Pb),
ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ -оротовая кислота , В3
(мегадозы),

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА
Субстрат для синтеза холестерола- ацетил-КоА
Активация синтеза холестерина происходит при поступлении в организм пищи, богатой углеводами (так как при этом возрастает содержание ацетил-КоА).

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА
ОСНОВНЫЕ СТАДИИ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРИНА:
• синтез мевалоната (С6)
• синтез сквалена из мевалоната (С30)
• циклизация сквалена и образование холестерина (С27)

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА: ОБРАЗОВАНИЕ МЕВАЛОНАТА
Регуляторная реакция синтеза холестерина

Регуляция синтеза холестерина
Гидроксиметилглутарил КоА редуктаза (ГМГ редуктаза)
Дефосфорилированная форма – активная (гормон инсулин)
Фосфорилированная форма – неактивная (гормон глюкагон)
Экзогенный холестерин - ингибитор

Анаболизм липидов. Синтез холестерина
Ацетил-КoA
-HS-КoA
Mevalonic acid
ГМГ-КоА
2 ATP
2ADP
CO2
Сквален (C30 )
Изомеризация,
конденсация
Ланостерол
Окисление
циклизация
-3CH3-
(деметилирование)
Ацетоацетил-КоA
Мевалоновая
кислота

Лекарственные препараты
С возрастом снижается регуляция ГМГредуктазы экзогенным ХС, начинает появляться ГИПЕРХОЛЕСТЕРОЛЕМИЯ приводящая к атеросклерозу.
Статины – ингибируют ГМГ редуктазу (МЕВАКОР, МЕВАСТАТИН, ФЛУВАСТАТИН)

Центральная роль ацетилКоА в липидном обмене

Схема превращения глюкозы в нейтральный жир
ГЛЮКОЗА -гликолиз
ДАФ
Глицерол-3-фосфат
Пируват
Ацетил-КоА
Жирные
кислоты
Фосфатидная кислота
1,2-диглицерид
НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЖИР
+НОН
-H3PO4