Система гистосовместимости человека HLA (MHC) презентация

HLA (MHC) – это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.
Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы.

Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC).
Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.
Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Классы антигенов HLA
Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков
Антигены HLA класса II - обеспечивают взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага. Способны связывать несколько более длинные пептиды, чем I класс.

Строение MHC класса I
Молекулы MHC класса I (аллельные варианты HLA : HLA-A , HLA-B , HLA-С ) экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи (45 кДа), нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином (12 кДа).
Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена : альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков.

Строение MHC класса I
Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов . Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I , например, с продуктами генов CD1 .
В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.
Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Строение MHC класса I

MHC класса I
Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от доменов альфа1 и альфа2.
Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена . Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток .
К классу I относятся антигены A , антигены AB и антигены AC .
Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов .

Строение MHC класса II
Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.
Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Строение MHC класса II

Отличия в строении MHC I и MHC II
Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса , но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей - доменами альфа1 и бета1.
Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это - однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка, близкие мол. веса.
В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

MHC класса II
Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.
Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов , активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Гены MHC класса II кодируют связанные с мембраной трансмембранные пептиды (гликопротеины). Молекулы антигенов гистосовместимости класса II ( DR , DP , DQ ).

Молекулы MHC класса II
Каждая из цепей этих молекул состоит из двух Ig-подобных доменов, трансмембранного и цитоплазматического участков. Имеются некоторые различия между антигенами MHC класса II , кодируемыми локусами DR, DP и DQ.
У продуктов генов DQ-локуса альфа-цепь является инвариантной, а аллельное разнообразие обусловливается бета-цепью, прежде всего бета1-доменом.
В случае антигенов, кодируемых DP и DQ локусами, для обеих цепей обнаружены аллельные формы, однако и для них основной вклад вносится бета1-доменом. У антигенов MHC класса II антигенсвязывающий центр формируется альфа1- и бета1-доменами, в то время как роль примембранных доменов сводится к усилению связывания АПС - T-хелперы за счет взаимодействия с CD4 -антигеном.
Продукты MHC класса II ассоциированы, главным образом, с B- лимфоцитами и макрофагами и служат распознаваемыми структурами для T- хелперов .
Антигены MHC класса II - крайне полиморфные семейства молекул.

Молекулы MHC III, IV класса
Гены класса III контролируют синтез белков, часть из которых принимает участие в иммунных процессах: один из компонентов комплемента , факторы некроза опухолей ( ФНО-альфа и ФНО-бета ). Здесь же локализованы гены, контролирующие образование ряда ферментов синтеза стероидов.
Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компоненты комплемента : C4 и C2 , а также фактор B , находящиеся скорее в плазме крови, чем на поверхности клеток. И в отличие от молекул MHC класса I и класса II не участвуют в контроле иммунного ответа.
Термин MHC класса IV употребляется для описания некоторых локусов, сцепленных с MHC.

ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА
Заключается в частичном изменении структуры антигена и связывании его с молекулой МНС класса II или I, что необходимо для развития полноценной иммунной реакции.
Связывание антигена с молекулами MHC нужно для того, чтобы антиген смог взаимодействовать с рецептором для антигена на Т-лимфоцитах, так как сам рецептор для антигена сопряжен с рецептором для молекул MHC.
Соединение антигена с рецептором может осуществляться только при одновременном взаимодействии молекул MHC со своими рецепторами.
Процессинг и представление антигенов осуществляется в антигенпредставляющих клетках ( макрофагах, клетках Лангерганса, В-лимфоцитах) и идет в несколько этапов.

А - 1-й этап: эндоцитоз антигена, при этом антиген оказывается внутри клетки, заключенный в фагоцитарную вакуоль
Б - 2-й этап: фагоцитарная вакуоль связывается с лизосомой, лизосомальные ферменты частично разрушают или модифицируют антиген, видоизмененный антиген связывается с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC) II или I класса внутри фагоцитарной вакуоли
В - 3-й этап: экзоцитоз видоизмененного антигена в комплексе с молекулой МНС на поверхность антигенпредставляющей клетки.

ПРОЦЕССИНГ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА

Функции MHC
Способны вызывать отторжение трансплантата
Принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме для его распознавания цитотоксическими T-клетками и хелперными T-клетками .
В МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и эффекторных молекул - цитокинов ФНО-альфа , ФНО-бета , а также некоторых компонентов комплемента .
Клеточные маркеры, распознаваемые цитотоксическими T- лимфоцитами и T-хелперами в комплексе с антигеном.
Молекулы MHC класса I могут входить в состав гормональных рецепторов .
Описаны случаи ассоциации продуктов MHC с рецепторами глюкагона , эпидермального фактора роста и гамма-эндорфина .

Иммунологические свойства, связанные с MHC

Маркеры HLA
Гены системы HLA, особенно локусы DR, многофункциональны.
Они контролируют образование трансплантационных Аг, силу иммунного ответа, положительные и отрицательные ассоциации с различными болезнями. Таких генов более 30.
Определённые HLA-Ar ассоциируются с некоторыми патологическими процессами. Около 10 болезней ассоциируются с областями А, В, С; 33 патологических состояния зависят от 8 HLA-DR Аг и т.д.

Нередки ситуации, когда несколько генов имеют «привязку» к одной болезни.
D/DR-4, D/DR-2, D/DR-3 положительно связаны с инсулинозависимым сахарным диабетом.
Аг HLA-B27 в популяции здоровых лиц встречается с частотой 9%. У больных с хроническим анкилозирующим спондилитом (болезнь Бехтерева) — в 96%. Тот же Аг регистрируется при болезни Рейтера в 76—80%, при псориазе и миеломной болезни — в 35—40%.
HLA-B8 у здоровых людей представлен в 16%. У пациентов с поражением надпочечников (болезнь Аддисона) — в 80%, при подростковом ювенильном диабете — в 60%, герпетоидной форме дерматита — в 60%, хронических формах колита — в 60%, СКВ и хроническом гепатите — в 40%.
При рассеянном склерозе обнаружено возрастание частоты встречаемости HLA-A3 и HLA-B17,
при аллергии к пыльце растений — HLA-B7,
при тиреотоксикозе — HLA-A2,
инфекционном мононуклеозе — HLA-B35.
Даже проявление заболеваний может зависеть от Аг гистосовместимости. Например, тяжелое течение СКВ, при котором выраженыпоражения почек и аутоиммунные проявления, положительно коррелирует с Аг HLA-A1 и HLA-B8, более лёгкое — с HLA-A2 и HLA-B7.

Таким образом, человек, обладая тем или иным аллелем гена, имеет определённую степень риска заболеть данной болезнью или группой болезней. Их можно распределить на 4 категории.
Иммунные расстройства: миастения гравис, системная красная волчанка, дефициты иммунных глобулинов.
Болезни с аутоиммунным компонентом: инсулинозависимый сахарный диабет, тиреотоксикозы, ревматоидный артрит.
Болезни неизвестной этиологии: рассеянный склероз, различные псориазы.
Болезни без иммунного компонента: идиопатические гематохро-матозы, конгенитальная дисплазия.

Склонность человека к какому-либо патологическому процессу может быть
первичной, когда ген предрасположенности к заболеванию одновременно служит HLA-Ar
вторичной, когда есть ассоциация между геном предрасположенности и HLA-Ar.
Возможен, также вариант, когда HLA-Ar-маркер ассоциирован или находится в неравновесном сцеплении с Аг, в свою очередь ассоциированным с геном предрасположенности.
К сожалению, далеко не все HLA гены и Аг (особенно это касается класса II системы HLA) установлены, так что исследователи часто имеют дело с последним вариантом ассоциации.

При введении вакцин реакция разных людей неодинакова.
На основании данных исследований сформулировано новое толкование иммунного статуса, который определяется суммарным эффектом активности генов, кодирующих клеточные и гуморальные факторы иммунитета и определяющих однотипную по силе иммунную реактивность к широкой группе Аг.

Тканевое распределение молекул I и II классов МНС человека

Участие молекул I и II классов МНС в некоторых иммунных реакциях